HPK1抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的HPK1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，本发明专利技术还涉及这些化合物的药物制剂、药物组合物及其应用。X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、R1、R2、R3如说明书中所定义。本发明专利技术化合物可用于制备治疗或者预防由HPK1介导的相关疾病。

HPK1 inhibitor and its application

The invention belongs to the field of pharmaceutical technology, in particular to HPK1 inhibitor compounds shown in formula (I) or pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers thereof. The invention also relates to pharmaceutical preparations, pharmaceutical compositions and applications of these compounds. X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, R1, R2, R3 are defined in the specification. The compounds of the invention can be used for preparing, treating or preventing diseases mediated by HPK1.

【技术实现步骤摘要】
HPK1抑制剂及其用途
本专利技术属于医药
，涉及通式(I)所示的HPK1抑制剂化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体及其应用。
技术介绍
T细胞受体(TCR)介导的T细胞活化在胸腺T细胞发育、T细胞亚群分化以及效应T细胞功能发挥过程中均起着至关重要的作用。TCR能特异性识别抗原提呈细胞表面MHC提呈的抗原肽(peptide)，并将胞外抗原肽通过MHC(主要组织相容性复合物，majorhistocompatibilitycomplex)识别转化成可向细胞内部传递的信号。其中，抗原递呈细胞表面的MHC分子包括MHCII类和MHCI类分子，可分别被CD4+和CD8+T细胞表面相应的辅助受体CD4和CD8分子特异性识别，随后可以引起下游信号通路的活化。TCR活化的典型胞内信号包括MAPK(丝裂原活化蛋白激酶，mitogen-activatedproteinkinases)、PKC(蛋白激酶C，proteinkinaseC)以及calcium(钙离子)等信号通路。这些信号的活化最终激活T细胞的特异性基因表达，引起细胞的增殖，并使得T细胞分化成效应T细胞。HPK1，又称MAP4K1，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，作为MAP4K家族的成员之一。除此之外，其家族中还有5个成员，包括MAP3K2，MAP4K3，MAP4K4，MAP4K5，MAP4K6。HPK1可与许多接头蛋白结合，如SLP-76家族，CARD11，HIS，HIP-55，GRB2家族，LAT，CRK家族等相互作用，活化造血干细胞的JNK/SAPK信号途径，从而对TCR通路进行负向调节。MAP4K3又称为GLK激酶，其生物学作用与HPK1的生物学作用正好相反。GLK可以通过与下游接头蛋白结合，促进TCR通路的激活。因此我们需要筛选到对GLK具有选择性的HPK1的抑制剂。HPK1参与调控TCR的主要过程为(1)TCR与胞外的抗原通过MHC结合，从而激活TCR通路向下游接头蛋白分子传递信号；(2)接头蛋白酪氨酸激酶Lck和Zap70活化的SLP76，继而磷酸化HPK1；(3)活化的HPK1会继而磷酸化受体蛋白SLP-76；(4)SLP-76的磷酸化反应为14-3-3(TCR通路抑制蛋白)受体蛋白提供多种蛋白结合位点，形成复合体；(5)SLP-76磷酸化的复合体参与Erk信号途径的下调，并接到SLP76的泛素化降解过程，从而导致TCR信号通路和T细胞增殖下降。综上，HPK1可负向调节TCR信号途径，因此，HPK1可作为T细胞介导的免疫反应的新的调节机制，成为新的免疫抗肿瘤的研发热点。由于在免疫方面的重要作用，HPK1抑制剂在恶性实体肿瘤或者血液癌(如急性髓性白血病、膀胱上皮癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、黑色素瘤)、自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、银屑病关节炎)和炎症反应中均扮演重要的角色。目前针对HPK1靶点尚未有药物上市，为了更好的满足巨大的临床需求，我们旨在开发出高选择性的，高活性的HPK1抑制剂，本专利技术将提供一种新型结构的选择性HPK1抑制剂，具有良好的理化性质和成药特性。
技术实现思路
专利技术的一个目的是提供一类HPK1激酶抑制剂化合物，本专利技术化合物具有良好的激酶选择性和对HPK1的抑制活性，并具有良好的成药性，可用于治疗或者预防由HPK1介导的相关疾病。本专利技术采用的技术方案如下：通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：其中，X1、X2、X3、X4分别独立地选自CR4或N；X5选自CR4或N；X6选自CR4R5、NR6、O或S；X7、X8、X9分别独立地选自CR4、CR4R5、N、NR6、O或S；R4、R5在每次出现时，分别独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、芳基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基；R6在每次出现时，分别独立地选自氢、羧基、氰基、卤素原子，或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、芳基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基；R1选自氢、-NRaRb、-ORc、-SO2-NRaRb、-NRa-SO2-Rd、CO-NRaRb、-NRa-CO-Rd、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基；Ra选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基硫基，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、芳基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基；Rb选自氢或C1-6烷基；Rc选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基硫基、-Y1-Q1，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、芳基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基；Rd选自氢，或任选被取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、芳基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基；R2选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基硫基、-Y2-Q2，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：

【技术特征摘要】
2017.10.27 CN 2017110209479;2018.02.02 CN 201810101.通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：其中，X1、X2、X3、X4分别独立地选自CR4或N；X5选自CR4或N；X6选自CR4R5、NR6、O或S；X7、X8、X9分别独立地选自CR4、CR4R5、N、NR6、O或S；R4、R5在每次出现时，分别独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、芳基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基；R6在每次出现时，分别独立地选自氢、羧基、氰基、卤素原子，或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、芳基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基；R1选自氢、-NRaRb、-ORc、-SO2-NRaRb、-NRa-SO2-Rd、CO-NRaRb、-NRa-CO-Rd、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基；Ra选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基硫基，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、芳基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基；Rb选自氢或C1-6烷基；Rc选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基硫基、-Y1-Q1，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、芳基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基；Rd选自氢，或任选被取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、芳基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基；R2选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基硫基、-Y2-Q2，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、芳基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基；Y1和Y2分别独立地选自键、-(CH2)n、-C(O)-、-SO2-或-NH-C(O)-；Q1、Q2分别独立地选自任选被取代基取代的3-12元环烷基、3-12元环烯基、芳基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、芳基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基；n为1-4；R3选自氢或C1-6烷基；条件是，当X1、X2、X3、X4分别独立地为CR4，X5选自N，X6选自NR6，X7、X8、X9其中一个为S，另外两个分别独立地为CR4，R1为-NRaRb，Ra和Rb分别独立地为氢时，R2为-Y2-Q2，Y2为键，Q2为2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，其中，X1、X2、X3、X4分别独立地选自CR4或N；X5选自N；X6选自CR4R5、NR6、O或S；X7、X8、X9分别独立地选自CR4、CR4R5、N、NR6、O或S；R4、R5、R6在每次出现时，R4、R5、R6分别独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基；R1选自氢、-NRaRb、-NRa-CO-Rd、-NRa-SO2-Rd、C1-6烷基、-ORc；Ra选自氢、C1-6烷基、氰基；Rb、Rc、Rd分别独立地选自氢、C1-6烷基；R2选自氢、C1-6烷基或-Y2-Q2；Y2为键；Q2选自任选被C1-6烷基或3-12元环烷基取代的3-12元杂环基；R3选自氢或C1-6烷基；条件是，当X1、X2、X3、X4分别独立地为CR4，X5选自N，X6选自NR6，X7、X8、X9其中一个为S，另外两个分别独立地为CR4，R1为-NRaRb，Ra和Rb分别独立地为氢时，R2为-Y2-Q2，Y2为键，Q2为3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，具有通式(II)所示结构，其中，X1、X2、X3、X4分别独立地选自CR4或N，且X1、X2、X3、X4中至少一个为N；X6选自CR4R5、NR6、O或S；X7、X8、X9分别独立地选自CR4、CR4R5、N、NR6、O或S；R4、R5在每次出现时，分别独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、芳基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基，所述取代基选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；R6在每次出现时，分别独立地选自氢、羧基、氰基、卤素原子，或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、芳基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基；R1选自-NRaRb、-ORc、-NRa-SO2-Rd、-NRa-CO-Rd、C1-6烷基；Ra选自氢、氰基，或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基；Rb选自氢；Rc选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或任选被取代基取代的C1-6烷基、-Y1-Q1，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基；Rd选自氢，或任选被取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基；Y1选自键或-(CH2)n-；Q1选自任选被取代基取代的3-12元环烷基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-8元环烷基、芳基、4-6元杂环基、5-10元杂芳基；R2选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-Y2-Q2，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基；Y2选自键或-(CH2)n-，Q2选自任选被取代基取代的3-12元杂环基、5-10元杂芳基，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-8元环烷基、芳基、4-6元杂环基、5-10元杂芳基；n为1-4；R3选自氢或C1-6烷基。4.如权利要求2或3所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，X1、X2、X3、X4分别独立地选自CR4或N，且X1、X2、X3、X4中至少一个为N；X6选自CR4R5、NR6、O或S；X7、X8、X9分别独立地选自CR4、CR4R5、N、NR6、O或S；R4、R5、R6在每次出现时，R4、R5、R6分别独立地选自氢、C1-6烷基；R1选自-NRaRb、-ORc、C1-6烷基；Ra、Rb、Rc分别独立的选自选自氢或C1-6烷基；R2选自氢、C1-6烷基或-Y2-Q2；Y2为键，Q2选自任选被C1-6烷基、3-8元环烷基取代的3-12元杂环基；R3选自氢或C1-6烷基。5.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，具有通式(III)所示结构，其中，X1、X2、X3、X4分别独立地选自CR4或N，且X1、X2、X3、X4中至少一个为N；X9分别独立地选自CR4或N；R4在每次出现时，分别独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基；R1选自-NRaRb、-ORc、-NRa-SO2-Rd、-NRa-CO-Rd、C1-6烷基；Ra选自氢、氰基，或任选被取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；Rb选自氢；Rc选自氢，或任选被取代基取代的C1-6烷基、-Y1-Q1，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；Rd选自氢，或任选被取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；Y1选自键或-(CH2)n-；Q1选自任选被取代基取代的3-8元环烷基、3-8元杂环基，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基；...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，
申请(专利权)人：南京药捷安康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32