髓过氧化物酶的大环抑制剂制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物：其中取代基如说明书中所定义，和包含任何这些新化合物的组合物。这些化合物是髓过氧化物酶(MPO)抑制剂和/或嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPX)抑制剂，可用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、心力衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)和相关疾病。

Macrocyclic inhibitors of myeloperoxidase

Compounds of Formula (I) of the invention: Compositions in which substituents are defined as described in the specification and contain any of these new compounds. These compounds are myeloperoxidase (MPO) inhibitors and/or eosinophil peroxidase (EPX) inhibitors, which can be used to treat and/or prevent atherosclerosis, heart failure, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and related diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】髓过氧化物酶的大环抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2016年6月28日提交的美国临时申请序列No.62/355,494的优先权，该临时申请通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及新的大环化合物，其是髓过氧化物酶(MPO)抑制剂和/或嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPX)抑制剂，涉及含有它们的组合物，以及使用它们的方法，例如，用于治疗和/或预防动脉粥样硬化，心力衰竭，慢性阻塞性肺病(COPD)和相关疾病。专利技术背景心血管疾病是整个工业化世界的主要健康风险。动脉粥样硬化是最常见的心血管疾病，是心脏病发作和中风的主要原因，因此是美国的主要死亡原因。动脉粥样硬化是涉及许多细胞类型和分子因子的复杂疾病(详细综述，参见Weberetal.,NatureMed,17(11):1410-1422(2011))。已经提出MPO抑制剂降低动脉粥样硬化负担和/或已有的动脉粥样硬化病灶的脆弱性，从而降低急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛或中风的风险，并减少急性冠状动脉综合征期间的缺血-再灌注损伤和缺血性脑血管事件。几个系列的数据支持MPO在动脉粥样硬化中的作用。MPO在人类动脉粥样硬化病灶的肩区和坏死核心中表达，并且已经从人类病灶的尸检样本中分离出活性酶(Daugherty,A.etal.,J.Clin.Invest.,94(1):437-444(1994))。此外，已经在晚期人类动脉粥样硬化病灶中检测到HOCl-修饰的脂蛋白(Hazell,L.J.etal.,J.Clin.Invest.,97:1535-1544(1996))。在侵蚀和破裂的人类病灶中，与脂纹相比，已经证实了表达MPO的巨噬细胞的数量增加，表明MPO在急性冠状动脉综合征中的特定作用(Sugiyama,S.etal.,Am.J.Pathol.158(3):879-891(2001)；Tavora,F.R.,BMCCardiovasc.Disord.,9:27(Jun.23,2009))。在过去十五年中积累的数据表明MPO的促动脉粥样硬化作用包括脂蛋白的氧化、通过消耗一氧化氮诱导内皮功能障碍和通过激活蛋白酶使动脉粥样硬化病灶不稳定(Nicholls,S.J.etal.,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,25(6):1102-1111(2005)；Nicholls,S.J.etal.,JLR,S346-S351(2009))。几项研究集中于LDL和HDL脂蛋白的硝基和氯酪氨酸修饰。由于体内氯酪氨酸修饰由MPO生成的次氯酸产生，这些修饰被认为是MPO活性的特异性标记(Hazen,S.etal.,J.Clin.Invest.,99(9):2075-2081(1997))。从动脉粥样硬化病灶中分离的ApoA-I被活性氯和氮物类以及活性羰基物类修饰(Pennathur,S.etal.,J.Biol.Chem.,279:42977-42983(2004)；Shao,B.etal.,J.Biol.Chem.,279:7856-7866(2004)；Zheng,L.etal.,J.Clin.Invest.,114(4):529-541(2004)；Shao,B.etal.,JBCinpress(2012))。对HDL胆固醇的主要载脂蛋白apoA1的氯酪氨酸修饰与胆固醇受体功能受损有关(Bergt,C.S.etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,101(35):13032-13037(2004)；Zheng,L.etal.,J.Clin.Invest.,114(4):529-541(2004))。因此，apoA-I氨基酸残基被MPO-H2O2-Cl-系统氧化是丧失其生物活性的一种机制。LDL的脂质和蛋白质含量也是MPO氧化的靶标，并且已显示从人动脉粥样硬化组织中提取的LDL中存在氯酪氨酸(Hazen,S.etal.,J.Clin.Invest.,2075-2081(1997))。体外暴露于MPO的LDL颗粒聚集，导致通过巨噬细胞清除受体和泡沫细胞形成促进摄取(Hazell,L.J.etal.,Biochem.J.,290(Pt.1):165-172(1993)；Podrez,E.A.etal.,J.Clin.Invest.105:1095-1108(2000))。因此，MPO显示在氧化LDL的产生中起作用，氧化LDL有助于动脉粥样硬化斑块的发展。在动脉粥样硬化的病理生理学中涉及MPO的进一步证据来自与LDL-RKO小鼠杂交的hMPO转基因小鼠的研究(CasteliniL.W.etal.,J.LipidRes.,47:1366-1377(2006))。这些小鼠在病灶中表达MPO并且发展出比对照LDL-RKO小鼠显著更大的主动脉病灶。许多临床研究已经将MPO与人类患者的心血管疾病联系起来。具有确定的冠状动脉疾病的患者具有比健康对照更高的血浆和白细胞MPO水平(Zhang,R.etal.,JAMA,286(17):2136-2142(2001))。此外，在三项大型前瞻性研究中，MPO的血浆水平预测了未来冠状动脉事件或血管再生的风险(Baldus,S.etal.,Circulation,108(12):1440-1445(2003)；Brennan,M.etal.,N.Engl.J.Med.,349(17):1595-1604(2003)；Kohli,P.etal.,Circulation,122:A13175(2010))。在最近的两项大型巢式病例对照前瞻性研究EPIC-Norfolk和MONICA-/KORAAugsburg研究中，这些最初健康人群的基线MPO水平显示分别是未来CAD和CHD风险的良好预测因子，表明这种炎症标志物先于CVD的临床症状的呈现(Meuwese,M.C.etal.,J.Am.Coll.Cardiol.,50:159-165(2007)；Karakasetal.,J.Int.Med.,271:43-50(2011))。有趣的是，与具有正常MPO水平的对照相比，MPO缺陷型人更少地受到心血管疾病的影响(Kutter,D.etal.,ActaHaematol.,104:10-15(2000))。MPO启动子中的多态性影响表达，导致高和低MPO表达的个体。在三项不同的研究中，高表达基因型与心血管疾病风险增加有关(Nikpoor,B.etal.,Am.HeartJ.,142(2):336-339(2001)；Makela,R.etal.,Lab.Invest.83(7):919-925(2003)；Asselbergs,F.W.etal.,Am.J.Med.,116(6):429-430(2004))。预计MPO抑制剂可以保护心脏功能并减轻患者的心力衰竭负担。在MPO敲除小鼠中，在冠状动脉结扎模型(Askari,A.T.etal.,J.Exp.Med.,197:615-624(2003))和缺血再灌注模型(Vasilyev,N.etal.,Circulation,112:2812-2820(2005))中均观察到左心室(LV)功能的保护，表明MPO可提供炎症、氧化压力和心脏重塑受损之间的机制联系。高循环水平的MPO也与患本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.28 US 62/3554941.下式的化合物(I)其中环A是被0-1个R1取代的吡唑；R1是C1-4烷基，C1-4卤代烷基或卤素；X1是CH2或C1-4亚烷基；D是苯基，吡啶基或吡咯烷基，全部被0-1个R2取代，R2是OH，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或C1-4卤代烷基；X2是键，被0-2个R3取代的C1-4亚烷基，-O-，-OCH2-，-CH2O-或-OCHR3-；R3是C1-4烷基；E选自键，苯基，吡啶基，C3–C8环烷基或吡咯烷基，被0-2个R4取代；R4每次出现独立地为卤素，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，苯基或苄基；X3是键，被0-1个R5取代的C1-4烷基，其中R5是烷氧基，卤素，烷基或羟基烷基；或X3和NRz一起形成被芳基或芳基C1-4烷基或基团取代的吡咯烷基环；Rz是H，CH3，CH2CH2OCH3，CH2CH2OH或CH2CONH2；或其药学上可接受的盐，立体异构体，互变异构体或溶剂合物。2.下式的根据权利要求1的化合物(II)其中X1是CH2或C1-4亚烷基；D是苯基，吡啶基或吡咯烷基，全部被0-1个R2取代，R2是OH，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或C1-4卤代烷基；X2是键，被0-1个R3取代的C1-4亚烷基，-O-，-OCH2-，-CH2O-或-OCHR3-；R3是C1-4烷基；E选自键，苯基，吡啶基，C3-C8环烷基或吡咯烷基，被0-2个R4取代；R4在每次出现时独立地为卤素，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，苯基或苄基；X3是键，被0-1个R5取代的C1-4烷基，其中R5是烷氧基，卤素，烷基或羟基烷基；或X3和NRz一起形成被芳基或芳基C1-4烷基或基团取代的吡咯烷基环；或X3和NRz一起形成被芳基或芳基C1-4烷基或基团取代的吡咯烷基环；Rz是H，CH3，CH2CH2OCH3，CH2CH2OH或CH2CONH2；或其药学上可接受的盐，立体异构体，互变异构体或溶剂合物。3.根据权利要求2的化合物其中X1是CH2或-CH2CH2-；D是苯基；X2为C1-4亚烷基，-O-，-OCH2-或-CH2O；E是苯基或C3-C8环烷基，被0-2个R4取代；R4为F，Cl，甲氧基，CF3或苄基；X3是键或C1-2烷基；或其药学上可接受的盐，立体异构体，互变异构体或溶剂合物。4.选自以下的化合物7-{17-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[16.3.1.1³,6.1¹²,¹6]二十四碳-1(22),4,6(24),12,14,16(23),18,20-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,7-{18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.1³,6.1¹³,¹7]二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,7-{18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.1³,6.1¹³,¹7]二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,7-{18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.1³,6.1¹³,¹7]二十五碳-1(23),4,6(25),13,15,17(24),19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,7-{10-甲基-17-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[16.3.1.1³,6.1¹²,¹6]二十四碳-1(22),4,6(24),12,14,16(23),18,20-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,7-{18-氧杂-3,4,10-三氮杂四环[17.3.1.1³,6.1¹²,¹6]二十五碳-1(23),4,6(25),12,14,16(24),19,21-八烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,7-[(17R)-18-苯基-16-氧杂-2,8,9-三氮杂五环[16.2.2.1¹,¹7.16,9.1¹¹,¹5]二十五碳-6(25),7,11(24),12,14-五烯-5-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,7-[(17S)-18-苯基-16-氧杂-2,8,9-三氮杂五环[16.2.2.1¹,¹7.16,9.1¹¹,¹5]二十五碳-6(25),7,11(24),12,14-五烯-5-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,7-[(3S,4S)-4-苄基-2-氧杂-6,12,13-三氮杂四环[13.3.1.1³,6.1¹0,¹³]二十一碳-1(18),10(20),11,15(19),16-五烯-9-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,7-{14-氧杂-3,4,10-三氮杂三环[13.3.1.1³,6]二十碳-1(19),4,6(20),15,17-五烯-7-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,7-{14'-氧杂-3',4',10'-三氮杂螺[环丙烷-1,12'-三环[13.3.1.1³,6]二十碳烷]-1'(19'),4',6'(20'),15',17'-五烯-7'-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,7-{14'-氧杂-3',4',10'-三氮杂螺[环丙烷-1,12'-三环[13.3.1.1³,6]二十碳烷]-1'(19'),4',6'(20'),15',17'-五烯-7'-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,7-{14'-氧杂-3',4',10'-三氮杂螺[环戊烷-1,12'-三环[13.3.1.1³,6]二十碳烷]-1'(19'),4',6'(20'),15',17'-五烯-7'-基}-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,7-[(3R,4S,6S,10R)-4-苄基-2-氧杂-7,13,14-三氮杂四环[14.3.1.1³,6.1¹¹,¹4]二十二碳-1(19),11(21),12,16(20),17-五烯-10-基]-3...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM斯莫尔希尔，EK基克，MN瓦伦特，CH胡，OS哈尔佩恩，S朱萨夫，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US