肉桂醇脂肪酸酯衍生物及其应用和制备方法技术

本发明专利技术涉及一种衍生物及其衍生物的应用和制备方法，特别是一种肉桂醇脂肪酸酯类衍生物及其应用和制备方法。作为经皮吸收促透剂应用，制备经皮给药制剂，提高药物的经皮吸收，增加药物的累积透过量。肉桂醇脂肪酸酯衍生物制备脂肪酰氯，脂肪酰氯与肉桂醇进行反应后制得到肉桂醇脂肪酸酯衍生物。本发明专利技术所述的化合物可应用于经皮给药制剂中，增强药物的透过能力，也可作为香料，掩盖制剂的不良气味，有广泛的潜在应用前景。

Cinnamol fatty acid ester derivatives and their applications and preparation methods

The invention relates to the application and preparation method of a derivative and its derivatives, in particular to a cinnamon alcohol fatty acid ester derivative and its application and preparation method. As a transdermal absorption enhancer, the preparation of transdermal drug delivery agents can improve the transdermal absorption of drugs and increase the cumulative permeability of drugs. Cinnamol fatty acid ester derivatives were prepared to aliphatic acyl chloride. Cinnamol fatty acid ester derivatives were prepared by the reaction of aliphatic acyl chloride and cinnamyl alcohol. The compound of the invention can be used in transdermal drug delivery preparations to enhance the permeability of drugs, and can also be used as perfume to mask the bad odor of the preparations, thus having broad potential application prospects.

【技术实现步骤摘要】
肉桂醇脂肪酸酯衍生物及其应用和制备方法
本专利技术涉及一种衍生物及其衍生物的应用和制备方法，特别是一种肉桂醇脂肪酸酯类衍生物及其应用和制备方法。
技术介绍
经皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystems,TDDS)是药物经过皮肤吸收，进入体循环而产生疗效的一类新制剂。TDDS一经出现，就以其持久、恒定和可控的血药浓度，避免肝首过效应，给药方便，患者依从性高等优点倍受医药界的关注。皮肤是防止外界物质进入体内和体内水分散失的天然屏障。皮肤由表皮、真皮和皮下组织构成，其中表皮又可分为角质层和活性表皮，角质层是药物经皮吸收的主要屏障。大部分药物经皮给药后，透过速率远远达不到治疗要求，因此，为了使更多的药物开发成TDDS，寻找增加药物透过量的方法是TDDS研究的当务之急。应用促透剂的化学促透法是最古老的方法，但它却是最简单、安全、廉价和实用的方法。天然产物(挥发油)促透剂具有促透活性强，毒性低，刺激性小，对亲水性和亲脂性药物均有促透作用等优点。但该类化合物的挥发性(或升华)，会给经皮吸收制剂的生产及贮存带来障碍。由于它易挥发而会造成在制剂中的含量不稳定，而且导致批次间的重现性也较差。常用的此类促透剂如l-薄荷醇、α-萜品醇、肉桂醇等，l-薄荷醇申请者已对其进行了结构改造，制备了17种衍生物，并从中筛选出了较l-薄荷醇低毒、高效、不挥发的促透剂(LigangZhao,LiangFang,YongnanXu,etal.TransdermaldeliveryofpenetrantswithdifferinglipophilicitiesusingO-acylmentholderivativesaspenetrationenhancers.EurJPharmBiopharm,2008,69:199–213；LigangZhao,LiangFang,YongnanXu,etal.EffectofO-acylmentholontransdermaldeliveryofdrugswithdifferentlipophilicity.IntJPharm,2008,352:92–103)，并申请了专利(专利证书号：ZL200710158246.1)。α-萜品醇是一种对人体有益的挥发油类物质，同时它还能促进利多卡因(SMohammadi-Samani,AJamshidzadeh,HMontaseri,MRangbar-Zahedani,RKianrad.Theeffectsofsomepermeabilityenhancersonthepercutaneousabsorptionoflidocaine.PakJPharmSci,2010,23:83–88.)、姜黄素(JYFang,CFHung,HCChiu,JJWang,TFChan.Efficacyandirritancyofenhancersonthein-vitroandin-vivopercutaneousabsorptionofcurcumin.JPharmPharmacol,2003,55:593-601)、雌二醇(DMonti,PChetoni,SBurgalassi,MNajarro,MFSaettone,BoldriniE.Effectofdifferentterpene-containingessentialoilsonpermeationofestradiolthroughhairlessmouseskin.IntJPharm,2002,26:237:209-214)等多种药物的经皮吸收，也是一种较为常见的天然促透剂，α-萜品醇申请者已对其进行了结构改造，制备了11种衍生物，并从中筛选出了较α-萜品醇低毒、高效、不挥发的促透剂，并申请了专利(专利证书号：ZL201510006421.X)。肉桂为樟科植物肉桂的干燥树皮，性大热，味甘辛，具有补火助阳、引火归元、散寒止痛、温通经脉的功效，肉桂醇是从中提取的有效成分，兼具有药效活性剂促渗透活性。肉桂醇在室温下为固体，但是其熔点低，易升华，在制剂中的含量不稳定。有研究表明肉桂醇对盐酸川芎嗪等多种药物也具有显著的经皮促透作用(ZhangCF,YangZL,LuoJB,ZhuQH,Effectsofcinnameneenhancersontransdermaldeliveryofligustrazinehydrochloride.EurJPharmBiopharm.2007，67(2):413-9；叶菲，许东航，肉桂提取物醇质体透皮吸收研究，药物评价研究，2013,32(4),119-122；ChangKS1,TakJH,KimSI,RepellencyofCinnamomumcassiabarkcompoundsandcreamcontainingcassiaoiltoAedesaegypti(Diptera:Culicidae)underlaboratoryandindoorconditions,PestManagSci.2006,62(11):1032-8；)。为了克服其本身挥发性及气味的缺陷，本专利技术人对其进行了结构改造，合成了系列脂肪酸酯衍生物，并对其促渗透活性进行了系统研究。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有促透活性的肉桂醇脂肪酸酯衍生物及在经皮给药制剂中的应用及其制备方法。本专利技术采用如下技术方案：一种肉桂醇脂肪酸酯衍生物，该衍生物的结构通式如下：肉桂醇为天然或合成肉桂醇；脂肪酸包括饱和直链脂肪酸及不饱和直链脂肪酸。饱和脂肪酸为C2～C18的直链脂肪酸或R＝C1～C17，不饱和脂肪酸的R(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3。饱和脂肪酸包括丙酸、丁酸、己酸、庚酸、辛酸、癸酸、十二酸、十四酸、十六酸和十八酸；不饱和脂肪酸为油酸。一种肉桂醇脂肪酸酯衍生物的应用，采用如下技术方案：作为经皮吸收促透剂应用，制备经皮给药制剂，提高药物的经皮吸收，增加药物的累积透过量。肉桂醇脂肪酸酯衍生物的应用，采用如下优选方案：经皮给药制剂分别是贴剂、巴布剂、乳胶剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、搽剂或喷雾剂类外用制剂。制剂的制备方法如下：将药物成分、压敏胶和肉桂醇脂肪酸酯衍生物充分混合后以转移性涂布制成于防粘层上，经过30～100℃干燥，然后用包括PVC或无纺布的裱褙材料复合，即得到经皮给药制剂。药物成分选自双氯芬酸钾、吲哚美辛、酮洛芬、奥昔布宁、氟比洛芬、比索洛尔、利多卡因、司来吉兰或硝酸异山梨酯中的一种。压敏胶是选自硅酮压敏胶、丙烯酸酯压敏胶或聚异丁烯压敏胶中的一种。将压敏胶中加入双氯芬酸钾后，搅拌直至药物完全溶于压敏胶溶液；之后，加入肉桂醇脂肪酸酯衍生物及甘油、乙酸乙脂和羟丙基纤维素，继续搅拌，直至形成澄清黏稠状均匀溶液；随后，采用实验用涂布机转移涂布于防粘层上，经30℃～100℃干燥后，复合背衬无纺布，即得双氯芬酸钾贴剂。肉桂醇脂肪酸酯衍生物的有效用量为0.5％-20％(w/w)。肉桂醇脂肪酸酯衍生物的最佳用量为3％-10％(w/w)。一种肉桂醇脂肪酸酯衍生物的制备方法，采用如下技术方案：肉桂醇脂肪酸酯衍生物制备脂肪酰氯，脂肪酰氯与肉桂醇进行反应后制得到肉桂醇脂肪酸酯衍生物。肉桂醇脂肪酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种肉桂醇脂肪酸酯衍生物，该衍生物的结构通式如下：

【技术特征摘要】
1.一种肉桂醇脂肪酸酯衍生物，该衍生物的结构通式如下：2.根据权利要求1所述的肉桂醇脂肪酸酯衍生物，其特征在于：肉桂醇为天然或合成肉桂醇；脂肪酸包括饱和直链脂肪酸及不饱和直链脂肪酸。3.根据权利要求2所述的肉桂醇脂肪酸酯衍生物，其特征在于：饱和脂肪酸为C2～C18的直链脂肪酸或R＝C1～C17，不饱和脂肪酸的4.根据权利要求3所述的肉桂醇脂肪酸酯衍生物，其特征在于：饱和脂肪酸包括丙酸、丁酸、己酸、庚酸、辛酸、癸酸、十二酸、十四酸、十六酸和十八酸；所述的不饱和脂肪酸为油酸。5.一种肉桂醇脂肪酸酯衍生物的应用，其特征在于：作为经皮吸收促透剂应用，制备经皮给药制剂，提高药物的经皮吸收，增加药物的累积透过量。6.根据权利要求5所述的肉桂醇脂肪酸酯衍生物的应用，其特征在于：经皮给药制剂分别是贴剂、巴布剂、乳胶剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、搽剂或喷雾剂类外用制剂。7.根据权利要求5或6所述的肉桂醇脂肪酸酯衍生物的应用，其特征在于：制剂的制备方法如下：将药物成分、压敏胶和肉桂醇脂肪酸酯衍生物充分混合后以转移性涂布制成于防粘层上，经过30～100℃干燥，然后用包括PVC或无纺布的裱褙材料复合，即得到经皮给药制剂。8.根据权利要求7所述的肉桂醇脂肪酸酯衍生物的应用，其特征在于：药物成分选自双氯芬酸钾、吲哚美辛、酮洛芬、奥昔布宁、氟比洛芬、比索洛尔、利多卡因、司来吉兰或硝酸异山梨酯中的一种。9.根据权利要求7所述的肉桂醇脂肪酸酯衍生物的...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵利刚，李燕，王春艳，任博，庄鹏宇，吕立勋，
申请(专利权)人：华北理工大学，
类型：发明
国别省市：河北,13