半乳糖凝集素的α-D-半乳糖苷抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及通式(1)的化合物。式(1)的化合物适于在用于治疗与哺乳动物，诸如人类中半乳糖凝集素，诸如半乳糖凝集素‑1与配体结合有关的疾患的方法中的用途。此外，本发明专利技术涉及用于治疗与哺乳动物，诸如人类中半乳糖凝集素，诸如半乳糖凝集素‑1与配体结合有关的疾患的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】半乳糖凝集素的α-D-半乳糖苷抑制剂
本专利技术涉及新化合物，所述化合物作为药物和用于制造治疗哺乳动物的癌症；纤维化；瘢痕；瘢痕疙瘩形成；异常疤痕形成；手术粘连；病理性血管生成；眼疾病；HIV-1疾病；炎症或移植排斥的药物的用途。本专利技术还涉及包括所述新化合物的药物组合物。
技术介绍
半乳糖凝集素是具有特征性碳水化合物识别结构域(CRD)的蛋白质(Leffler等，2004)。这是约130个氨基酸(约15kDa)的紧密折叠的β-三明治结构，具有两个限定性特征1)β-半乳糖结合位点和2)在约七个氨基酸的序列基元中足够的相似性，其中大多数(约六个残基)构成β-半乳糖结合位点。然而，邻近β-半乳糖位点的位点是天然糖类的紧密结合所必需的，并且这些位点的不同偏好性赋予半乳糖凝集素对于天然糖类不同的精确特异性。最近人类，小鼠和大鼠基因组序列的完成揭示了在一种哺乳动物基因组中约15种半乳糖凝集素和半乳糖凝集素样蛋白，其中物种之间略有差异(Leffler等，2004)。半乳糖凝集素亚基可在单个肽链内含有一个或两个CRD。第一类，单CRD半乳糖凝集素，可以在脊椎动物中作为单体或二聚体(两种类型)出现。到目前为止研究得最好的半乳糖凝集素是二聚体半乳糖凝集素-1和半乳糖凝集素-3，其在溶液中是单体，但在与配体相遇时可聚集并变成多聚体(Lepur等，2012)。这些是首先被发现的半乳糖凝集素，并且在许多组织中是丰富的。PubMed中目前有超过5700个关于半乳糖凝集素的出版物，如上所述，其中大多数关于半乳糖凝集素-1(>1400)和半乳糖凝集素-3(>2800)。强有力的证据表明了对于半乳糖凝集素在例如炎症和癌症以及发育中的作用(Blidner等，2015，Ebrahim等，2014)。半乳糖凝集素被合成为胞质蛋白，在游离核糖体上没有信号肽。它们的N-末端是乙酰化的，是胞质蛋白的典型修饰，并且它们长时间驻留于细胞溶质中(不是典型的分泌性蛋白质)。从那里它们可以被靶向到细胞核，特异性胞质位点，或通过非经典(非ER-高尔基体)途径分泌(诱导型或组成型)(如首次显示的半乳糖凝集素-1(Cooper和Barondes，1991))，具有还未可知的机制，但可能类似于例如IL-1的输出(Leffler等，2004；Arthur等，2015)。半乳糖凝集素也可以在所有这些区室中起作用；对于半乳糖凝集素-1，在备受推崇的期刊中发表的确凿证据支持了在细胞核中的RNA剪接，活化细胞溶质中的H-RAS，积聚在破坏的囊泡周围，以及对细胞信号传导和粘附的各种细胞外作用中的作用(Elola等，2015，Aits等，2015，Blanchard等，2016)。其他半乳糖凝集素也可通过增强细胞凋亡和调节某些细胞中的细胞周期和分化而在细胞溶质中起作用。大多数半乳糖凝集素还通过交联可能形成超分子有序阵列的糖蛋白(例如层粘连蛋白，整合蛋白和IgE受体)在细胞外起作用(Elola等，2015)，并且因此可调节细胞粘附并诱导细胞内信号。与此相关，近年来已经发现这些半乳糖凝集素功能的分子机制的出现，涉及在膜内形成微区(晶格)，(Elola等，2015)，其进而影响细胞内运输和糖蛋白受体的细胞表面呈递。这已在细胞培养物中、在无效突变体小鼠和用半乳糖凝集素或半乳糖凝集素抑制剂处理的动物中记录。半乳糖凝集素-1，首先被发现和第二研究最多的半乳糖凝集素，在所有组织中表达，具有一定的偏好，但不限于间充质起源的细胞，如纤维原细胞和淋巴细胞。它参与细胞生长、粘附、信号传导、分化、发育、免疫系统和宿主-病原体相互作用的调节(Blanchard等，2016)。全面回顾半乳糖凝集素-1在癌症演进的各个阶段中的表达谱及其在肿瘤微环境中的作用。半乳糖凝集素-1与多种现象有关，并且因此，抑制剂可能具有多种用途。很容易将其视为缺乏特异性或缺乏科学焦点。因此，与阿司匹林和环氧合酶(COX-I和II)的类比是有用的。COX产生多种前列腺素的前体，并且因此参与多种系列的生物学机制。他们的抑制剂，阿司匹林和其他NSAID(非类固醇抗炎药)也具有广泛和多样的作用。尽管如此，这些抑制剂在医学上非常有用，并且它们具有若干不同的特定用途。因此，如果半乳糖凝集素，如COX，是某些基本生物调节机制(还未可知)的一部分，它们很可能在不同的环境中被“天然用于”不同的目的。半乳糖凝集素抑制剂，如NSAID，预计不会摧毁整个系统，但会略微倾斜平衡。半乳糖凝集素-1在免疫和炎症中已经发现半乳糖凝集素-1主要具有免疫抑制和抗炎作用(Elola等，2015)，尽管在某些情况下它也可能是促炎性的。半乳糖凝集素-1结合T辅助细胞上的特异性糖基化模式，以选择性地诱导活化的Th1和Th17细胞中的细胞凋亡。(Perillo等，1995)(Toscano，M.A.等，2007)。半乳糖凝集素-1的免疫抑制作用表明半乳糖凝集素-1本身可能是对于自身免疫和其他炎症病症的潜在治疗。相反地，抑制其在例如，癌症中的免疫抑制作用，也已被提议作为治疗，如下所述。半乳糖凝集素-1在血管生成中。与半乳糖凝集素-3一样，半乳糖凝集素-1已被证明在某些情况下以涉及其碳水化合物结合活性的方式促进血管生成(Hockl等，2016)。特别令人感兴趣的是观察到它可能通过与VEGF并列的途径促进肿瘤血管生成。因此，当基于抗VEGF的抑制失败时，抑制半乳糖凝集素-1可能抗血管生成。抗血管生成肽Anginex(和相关化合物)与半乳糖凝集素-1结合的发现表明了对于半乳糖凝集素-1在血管生成中的另一种机制，但细节尚不清楚；在一些报道中，Anginex被描述为抑制半乳糖凝集素-1活性，但是在其它报道中，描述为增强其碳水化合物结合活性。半乳糖凝集素-1在纤维化相关性病症中半乳糖凝集素-3在纤维化中的可能作用的想法来自对巨噬细胞分化的细胞和间接体内研究(Mackinnon等，2008)，以及来自对巨噬细胞分化和成肌纤维细胞活化的体内研究(Mackinnon等，2012)。简而言之，假设如下：半乳糖凝集素-3已被证明可延长细胞表面驻留，并且因此增强TGF-β受体的应答性(Partridge等，2004)，其进而调节替代性巨噬细胞分化为M2巨噬细胞以及成肌纤维细胞活化。半乳糖凝集素-1也表明在纤维化中发挥作用，包括通过TGF-β相关性机制，但证据不如对半乳糖凝集素-3的清楚。因此，半乳糖凝集素-1也是用于作为TGF-β信号传导和成肌纤维细胞活化的内源性增强剂的良好候选物(Kathiriya等)，并且半乳糖凝集素-1抑制剂也可用于治疗纤维化和不利的组织重塑。半乳糖凝集素-1在癌症中。大量的免疫组织化学的研究表明了某些半乳糖凝集素在癌症中的改变的表达(vandenBrule等和Bidon等，在Leffler(编辑)，2004b)，并且例如，半乳糖凝集素-3目前是甲状腺癌的既定组织化学标记物。对于半乳糖凝集素-3在癌症中的作用的直接证据来自小鼠模型，主要由Raz等，还有其他人(在Leffler(编辑)，2004b)。在成对的肿瘤细胞系中(具有减少或增加的半乳糖凝集素-3的表达)，半乳糖凝集素-3的诱导产生更多的肿瘤和转移，而半乳糖凝集素-3的抑制产生较少的肿瘤和转移。已本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(1)的D‑吡喃半乳糖化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.12 EP 16179060.51.一种式(1)的D-吡喃半乳糖化合物其中吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，R1是选自由式2至9组成的组的五或六元芳杂环，其中星号*表示与式(1)的三唑基团共价连接的所述芳杂环的碳原子：其中R2至R23和R27独立地选自H；卤素；OH；CN；SH；S-C1-3烷基；C1-3烷基，任选地用F取代；环丙基，任选地用F取代；异丙基，任选地用F取代；O-环丙基，任选地用F取代；O-异丙基，任选地用F取代；OC1-3烷基，任选地用F取代；NR24R25，其中R24选自H和C1-3烷基，并且R25选自H、C1-3烷基和COR26，其中R26选自H和C1-3烷基；X选自S、SO、SO2；B1选自a)用五或六元芳杂环取代的C1-6烷基或支链C3-6烷基，任选地用选自以下的取代基取代：选自CN、卤素、任选地用F取代的甲基、任选地用F取代的OCH3、任选地用F取代的OCH2CH3、OH和R27-CONH-，其中R27选自C1-3烷基和环丙基；或用苯基取代的C1-6烷基，任选地用选自以下的取代基取代：CN、卤素、任选地用F取代的甲基、任选地用F取代的OCH3、任选地用F取代的OCH2CH3、OH和R28-CONH-，其中R28选自C1-3烷基和环丙基；b)芳基，诸如苯基或萘基，任选地用选自以下的基团取代：卤素；CN；-COOH；-CONR29R30，其中R29和R30独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；C1-3烷基，任选地用F取代；环丙基，任选地用F取代；异丙基，任选地用F取代；OC1-3烷基，任选地用F取代；O-环丙基，任选地用F取代；O-异丙基，任选地用F取代；NR31R32，其中R31和R32独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；和R33-CONH-，其中R33选自C1-3烷基和环丙基；c)C5-7环烷基，任选地用选自以下的取代基取代：卤素、CN、任选地用F取代的甲基、任选地用F取代的OCH3、任选地用F取代的OCH2CH3、OH和R34-CONH-，其中R34选自C1-3烷基和环丙基；和d)杂环，诸如杂芳基或杂环烷基，任选地用选自以下的基团取代：卤素；CN；-COOH；-CONR35R36，其中R35和R36独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；C1-3烷基，任选地用F取代；环丙基，任选地用F取代；异丙基，任选地用F取代；OC1-3烷基，任选地用F取代；O-环丙基，任选地用F取代；O-异丙基，任选地用F取代；NR37R38，其中R37和R38独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；和R39-CONH-，其中R39选自C1-3烷基和环丙基；e)C1-6烷基或支链C3-6烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1选自式2，其中R2和R3独立地选自H、卤素和C1-3烷基，任选地用F取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1选自式3，其中R4和R5独立地选自H、卤素和C1-3烷基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1选自式4，其中R6-R8独立地选自H、卤素和C1-3烷基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1选自式5，其中R9-R11独立地选自H、卤素和C1-3烷基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1选自式6，其中R12-R15独立地选自H、卤素和C1-3烷基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1选自式7，其中R16-R19独立地选自H、卤素和C1-3烷基。8.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1选自式8，其中R20-R23独立地选自H、卤素和C1-3烷基。9.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1选自式9，其中R27选自H、卤素和C1-3烷基，诸如H。10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中X选自S。11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，B1选自芳基，诸如苯基或萘基，任选地用选自以下的基团取代：卤素；CN；和任选地用F取代的甲基。12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，B1选自苯基或用一个、两个或三个选自Cl、F、Br、CN和CF3的取代基取代的苯基。13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，B1选自杂环，诸如杂芳基或杂环烷基，任选地用选自以下的基团取代：卤素；CN；和任选地用F取代的甲基。14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，B1选自吡啶基，任选地用选自以下的基团取代：卤素；CN；和任选地用F取代的甲基。15.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，B1选自吡啶基，任选地用一个或两个选自Cl、Br、CN和CF3的取代基取代。16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，选自：3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3-噻吩基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，2-氯-5-氟-苯甲腈-4-基3-脱氧-3-[4-(3-噻吩基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3-噻吩基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，5-溴-6-三氟甲基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3-噻吩基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，3,5-二氯-4-氟-苯基3-脱氧-3-[4-(3-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(5-氟-2-吡啶基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(2-噻吩基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，3,5-二氯-4-氟-苯基3-脱氧-3-[4-(2-噻吩基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗雷德里克·塞特贝里，哈康·莱弗勒，乌尔夫·尼尔松，
申请(专利权)人：格莱克特生物技术公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK