一种1/20水利巴韦林化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种1/20水利巴韦林化合物，每摩尔利巴韦林化合物含1/20摩尔水。本发明专利技术通过将利巴韦林粗品溶于水中后，控制溶液温度和pH值，在乙腈水溶剂中析晶，制得1/20水利巴韦林化合物。本发明专利技术制得的产品纯度高，稳定性好，具有更广泛地应用价值。

A 1/20 Water Bavirin Compound

The invention discloses a 1/20 water ribavirin compound, which contains 1/20 mole of water per mole of ribavirin compound. By dissolving ribavirin crude product in water, controlling solution temperature and pH value, and crystallizing in acetonitrile aqueous solution, 1/20 ribavirin compound is prepared. The product prepared by the invention has high purity, good stability and wider application value.

【技术实现步骤摘要】
一种1/20水利巴韦林化合物
本专利技术属于化学工程医药结晶
，涉及一种1/20水利巴韦林化合物及其制法。
技术介绍
利巴韦林是一种非选择性核苷类广谱抗病毒药，属于单磷酸次黄嘌呤核苷(IMP)脱氢酶抑制剂，在人体内参加鸟嘌呤代谢，干扰鸟嘌呤的生物合成，阻止病毒的复制，对多种DNA和RNA病毒均有抑制作用。临床上治疗呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎和支气管炎、流感、乙脑、水痘、风疹、疱疹等。利巴韦林的合成有三种方法：化学法、发酵法、酶促法化学法如：CN101891786A由四乙酰核糖与三氮唑甲酯发生缩合，再氨解制得利巴韦林。发酵法如：CN105483189A以过表达嘌呤核苷磷酸化酶的基因工程菌BL21/Pet-His-pupG为生产菌株，采用乳糖诱导培养细胞，在磷酸盐缓冲液中，催化底物鸟苷和1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺制备利巴韦林。酶促法以肌苷、鸟苷、黄苷或D-核糖-1-磷酸酯与1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺为原料，在核苷磷酸酯酶的作用下合成利巴韦林。上述三种方法制备的利巴韦林，均存在纯度差和稳定性较差的缺点，本专利技术人为了提高利巴韦林的稳定，通过对影响其结晶的因素进行大量研究，制得一种纯度高，稳定性好的利巴韦林化合物。
技术实现思路
本专利技术公开了利巴韦林的一种新的溶剂化物，更具体的为1/20水利巴韦林化合物，即每摩尔利巴韦林化合物含1/20摩尔水，分子式C8H12N4O5·1/20H2O，分子量为245.11，结构式如下：本专利技术所述的1/20水利巴韦林化合物，制备包括以下步骤：将水加入到容器中，控制温度，加入利巴韦林粗品，搅拌溶解，用磷酸氢二钠和磷酸二氢钠控制pH值，再加入活性炭，搅拌吸附脱色，减压抽滤，用水冲洗滤饼，取滤液加入反应釜中，降低温度，缓慢加入乙腈，静置析晶，减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，减压干燥，得1/20水利巴韦林化合物。优选地，上述制备方法中，所述控制温度为40～70℃，更优选地，控制温度为50～60℃。优选地，上述制备方法中，所述控制pH值为4～7，更优选地，控制pH值为5～6。优选地，上述制备方法中，所述析晶温度为0～30℃，更优选地，析晶温度为10～20℃。优选地，上述制备方法中，所述析晶时间为1～5h，更优选地，析晶时间为2～4h。优选地，上述制备方法中，所述干燥温度为30～70℃，更优选地，干燥温度为40～60℃。优选地，上述制备方法中，所述干燥时间为0.5～3h，更优选地，干燥温度为1～2h。卡尔费休法是各种测定物质中水分方法中最为专一、准确的方法之一，本专利技术公开的利巴韦林化合物用卡尔费休法测定水分含量在0.32～0.43％之间，理论水含量为0.37％，可确定本专利技术每个利巴韦林化合物含有1/20摩尔水。本专利技术所述的1/20水利巴韦林化合物，其TG分析结果显示，失重约0.34％，利巴韦林分子中水的理论百分含量是0.37％，参照费休氏法测得利巴韦林水分含量为0.32～0.43％，而实验测得TG失重为0.34％，与理论水含量基本相符。因此可推断利巴韦林TG失重是脱除水所致，且每摩尔利巴韦林含1/20摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCHSTA449C)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10K/min，温度测试范围为25～400℃。样品分解温度约为254.9℃。本专利技术所述的1/20水利巴韦林化合物，其红外光谱在波数为3451.7±2cm-1，3349.1±2cm-1，2955.6±2cm-1，1663.3±2cm-1，1502.8±2cm-1，1438.4±2cm-1，1362.1±2cm-1，1234.6±2cm-1，1070.6±2cm-1，958.7±2cm-1，836.6±2cm-1，773.2±2cm-1处有特征吸收峰，如附图2所示。红外光谱测试条件为：安捷伦Cary630，溴化钾压片。本专利技术所述的1/20水利巴韦林化合物，其粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为11.97±0.2°，13.45±0.2°，18.22±0.2°，23.30±0.2°，24.11±0.2°，25.40±0.2°，27.12±0.2°，29.18±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，48.66，21.72，60.30，76.51，67.64，47.33，50.94。如附图3所示。X射线粉末衍射测试条件：荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。本专利技术所述的1/20水利巴韦林化合物，其DSC分析结果显示，在约172.0℃有吸热峰，在约270.8℃有放热峰。如附图4所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCHSTA449C)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。本专利技术的进一步的目的，提供了一种含1/20水利巴韦林化合物的药物组合物。优选地，所述药物组合物包含1/20水利巴韦林化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地，药物组合物选自药学上可接受的剂型。附图说明图11/20水利巴韦林化合物的TG分析图。图21/20水利巴韦林化合物的傅里叶红外光谱图。图31/20水利巴韦林化合物的粉末X射线衍射图谱。图41/20水利巴韦林化合物的DSC分析图。具体实施方式下面将通过具体实施方式对本专利技术做进一步说明，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本
技术实现思路
所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本专利技术的保护范围之内。实施例1：1/20水利巴韦林化合物的制备将1000ml水加入到容器中，控制温度在50℃，加入100.06g利巴韦林粗品，搅拌溶解，用磷酸氢二钠和磷酸二氢钠控制pH值在5.0，再加入1.02g活性炭，搅拌吸附脱色30min，减压抽滤，用50ml水冲洗滤饼，取滤液加入反应釜中，降低温度至15℃，缓慢加入乙腈1000ml，静置析晶2h，减压抽滤，滤饼用乙腈50ml洗涤，40℃减压干燥2h，得1/20水利巴韦林化合物92.62g。结果：粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为11.97°，13.45°，18.22°，23.30°，24.11°，25.40°，27.12°，29.18°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，48.66，21.72，60.30，76.51，67.64，47.33，50.94。红外光谱在波数为3451.7cm-1，3349.1cm-1，2955.6cm-1，1663.3cm-1，1502.8cm-1，1438.4cm-1，1362.1cm-1，1234.6cm-1，1070.6cm-1，958.7cm-1，836.6cm-1，773.2cm-1处有特征吸收峰。HPLC法检测纯度为99.86％；卡尔费休法测定水分为0.38％，热重分析失重为0.34％，这样与含有的1/20个水的结果(理论值0.37％)基本一致；元素分析理论值为：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1/20水利巴韦林化合物，其特征在于，每摩尔利巴韦林含1/20摩尔水，分子式为C8H12N4O5·1/20H2O，分子量为245.11，结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种1/20水利巴韦林化合物，其特征在于，每摩尔利巴韦林含1/20摩尔水，分子式为C8H12N4O5·1/20H2O，分子量为245.11，结构式如下：2.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊艳芳，
申请(专利权)人：樊艳芳，
类型：发明
国别省市：山东,37