一种1/2水头孢唑林钠化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种1/2水头孢唑林钠化合物及其制法，每摩尔头孢唑林钠含1/2摩尔水。将头孢唑林酸和碳酸氢钠加入到有机溶剂中反应，经重结晶，过滤干燥，得到1/2水头孢唑林钠化合物。本发明专利技术的1/2水头孢唑林钠化合物引湿性低，杂质含量低，流动性好，热力学稳定性好，具有更广泛地应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种1/2水头孢唑林钠化合物
本专利技术属于化学工程医药结晶
，涉及一种1/2水头孢唑林钠化合物及其制法。
技术介绍
头孢唑林钠(CefazolinSodium)为半合成第一代头孢菌素，1971年由日本藤泽公司开发。临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖系、胆囊炎、肝脓肿、心内膜炎、败血症及软组织及耳部感染等。头孢唑林钠已见报道的多晶型有五种，分别为含有五个结晶水的α晶型，脱水α晶型，含有1个结晶水的一水头孢唑林钠晶型和脱水的一水头孢唑林钠晶型以及无定型。专利US4002748公开了头孢唑林钠无定型的制备方法；专利CN200510016123报道了五水头孢唑林钠晶体结构以及晶体分子组装制备方法；专利CN102321101A报道了一种头孢唑林钠无水物的制备；专利US4104470报道了一水头孢唑林钠的制备方法；专利US4132848、US4146971A报道了一种速溶晶体态头孢唑林钠的制备方法；上述专利中报道的头孢唑林钠，仍存在热稳定性差，在一定温度和压力下易脱水或吸潮而相互转化的问题，不适合工业化生产。目前α晶型头孢唑林钠只有日本藤泽药业在生产，但迄今为止，在国内外文献中，对其结晶过程的报道几乎没有。临床医学界迫切需要寻找一种更稳定、更安全、副作用更小的头孢唑林钠。本专利技术将药物晶体超分子组装机理创造性地引入到头孢唑林钠的制备过程中，用于解决头孢唑啉钠生产过程中存在的问题。通过充分考察晶体分子组装过程中温度、溶剂、晶种、添加剂等因素对结晶的影响，得到了一种引湿性低、杂质含量低、流动性好，热稳定性好的头孢唑林钠化合物，该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。
技术实现思路
本专利技术公开了头孢唑林钠的一种新的溶剂化物，更具体的为1/2水头孢唑林钠化合物，即每摩尔头孢唑林钠化合物含1/2摩尔水，分子式为C14H13N8NaO4S3·1/2H2O，分子量为485.51，结构式如下：本专利技术所述的1/2水头孢唑林钠化合物，制备包括以下步骤：将乙酸乙酯和水加入反应器中，水浴控制温度，再向反应器中加入头孢唑林酸，搅拌状态下，缓慢加入碳酸氢钠，用盐酸调节pH值；待pH值稳定后，加活性炭脱色，减压过滤；用丙酮洗涤炭饼；将反应器控制在适当温度范围，向滤液中滴加乙酸乙酯，控温，静置析晶；降温，继续滴加乙酸乙酯，静置析晶，抽滤，滤饼用丙酮洗涤；减压干燥，得1/2水头孢唑林钠化合物。优选地，上述制备方法中，所述乙酸乙酯和水的体积比为(3～8)：1；更优选地，体积比为(5～6)：1。优选地，上述制备方法中，所述水浴温度为50～100℃；更优选地，温度为80～90℃。优选地，上述制备方法中，所述用盐酸调节pH值为3～8；更优选地，所调pH值为5～6。优选地，上述制备方法中，所述首次析晶控制温度为10～30℃；更优选地，更优选地，温度为15～20℃。优选地，上述制备方法中，所述二次析晶控制温度为0～15℃；更优选地，温度为5～10℃。优选地，上述制备方法中，所述二次析晶时，静置析晶时间为0.5～5h；更优选地，析晶时间为3～4h。卡尔费休法是各种测定物质中水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其对有机化合物，结果准确可靠。本专利技术公开的头孢唑林钠化合物用卡尔费休法测定水分重量含量在1.73～1.98％之间。理论水含量为1.85％，可确定本专利技术每个头孢唑林钠化合物含有1/2摩尔水。本专利技术所述的1/2水头孢唑林钠化合物，其TG分析结果显示，头孢唑林钠化合物的失重百分率计算结果可知，失重约1.89％，头孢唑林钠分子中水的理论百分含量是1.85％，参照费休氏法测得头孢唑林钠水分含量为1.73～1.98％，而实验测得TG失重为1.89％，与理论水含量基本相符。因此可推断头孢唑林钠TG失重是脱除水所致，且每摩尔头孢唑林钠含1/2摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCHSTA449C)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10K/min，温度测试范围为25～400℃。样品分解温度约为191.1℃。本专利技术所述的1/2水头孢唑林钠化合物，其粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为6.20±0.2°，7.23±0.2°，12.43±0.2°，15.56±0.2°，17.80±0.2°，18.83±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，11.95，6.28，30.96，6.56，8.84，如附图2所示。X射线粉末衍射测试条件：荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。本专利技术所述的1/2水头孢唑林钠化合物，其红外光谱在波数为3294.7±2cm-1，1762.1±2cm-1，1668.4±2cm-1，1600.3±2cm-1，1542.0±2cm-1，1390.1±2cm-1，1359.8±2cm-1，1240.5±2cm-1，1184.4±2cm-1，1104.4±2cm-1，980.5±2cm-1处有特征吸收峰，如附图3所示。红外光谱测试条件为：安捷伦Cary630，溴化钾压片。本专利技术所述的1/2水头孢唑林钠化合物，其DSC分析结果显示，在约174.9℃的吸热峰为熔融分解峰。如附图4所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCHSTA449C)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。本专利技术的进一步的目的，提供了一种含1/2水头孢唑林钠化合物的药物组合物。优选地，所述药物组合物包含1/2水头孢唑林钠化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地，药物组合物选自药学上可接受的剂型。附图说明图11/2水头孢唑林钠化合物的TG分析图；图21/2水头孢唑啉钠化合物的X射线衍射图谱；图21/2水头孢唑林钠化合物的傅里叶红外光谱图；图31/2水头孢唑林钠化合物的DSC分析图。具体实施方式下面将通过具体实施方式对本专利技术做进一步说明，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本
技术实现思路
所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本专利技术的保护范围之内。实施例1：1/2水头孢唑林钠化合物的制备制备过程：量取乙酸乙酯500ml和水100ml加入反应器中，水浴温度控制80℃，再向反应器中加入头孢唑林酸80.01g，搅拌状态下，缓慢加入碳酸氢钠50.21g，用盐酸调节pH值至5.5；待pH值稳定后，加活性炭0.80g，脱色30min；过滤；用丙酮50ml×2洗涤炭饼；将反应器温度控制在18℃，向滤液中滴加乙酸乙酯200ml，静置析晶30min；将反应器温度降至8℃，继续滴加乙酸乙酯50ml，静置析晶3h；抽滤，滤饼用丙酮50ml×2洗涤；40℃减压干燥20min，得1/2水头孢唑林钠化合物63.8g。X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.20°，7.23°，12.43°，15.56°，17.80°，1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1/2水头孢唑林钠化合物，其特征在于，每摩尔头孢唑林钠含1/2摩尔水，分子式为C14H13N8NaO4S3·1/2H2O，分子量为485.51，结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种1/2水头孢唑林钠化合物，其特征在于，每摩尔头孢唑林钠含1/2摩尔水，分子式为C14H13N8NaO4S3·1/2H2O，分子量为485.51，结构式如下：2.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊艳芳，
申请(专利权)人：樊艳芳，
类型：发明
国别省市：山东,37