一种头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐及其制备方法和应用，即由头孢噻呋或其钠盐以阴离子交换树脂为反应载体，在有机溶剂中加入酯化试剂，如特戊酸氯(碘)甲酯、1‑碘乙基异丙基碳酸酯、1‑碘乙基环已基碳酸酯、甲氧基乙氧基氯甲醚、4‑氯甲基‑5‑1,3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮、1‑碘乙基环己基碳酸酯、2‑氯代三乙胺及其盐酸盐，超声反应制取头孢噻呋相对应的酯类化合物，再进一步制备其卤素盐；本发明专利技术的制备过程避免使用DMF，减少了污染，通过以阴离子交换树脂为反应载体，提高反应速率，节省工艺，制备方法简单。

Ceftifoxide ester compound or halogen salt thereof, and preparation method and application thereof

The invention provides a ceftiofur ester compound or its halogen salt, a preparation method and application thereof, i.e. ceftiofur or its sodium salt takes anion exchange resin as reaction carrier, and adds esterification reagents in organic solvents, such as chlorine (iodine) methyl tervalerate, 1_iodoethyl isopropyl carbonate and 1_iodoethyl cyclohexyl carbonate. Esters, methoxyethoxy chloromethyl ether, 4 chloromethyl 5_1,3 dioxacyclopentene 2_one, 1_iodoethyl cyclohexyl carbonate, 2_chlorotriethylamine and their hydrochloride salts are prepared by ultrasonic reaction, and halogens are further prepared; DMF is avoided in the preparation process of the present invention. By using anion exchange resin as reaction carrier, the reaction rate was increased, the process was saved and the preparation method was simple.

【技术实现步骤摘要】
一种头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐及其制备方法和应用
本专利技术涉及兽药
，具体涉及一种头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐及其制备方法和应用。
技术介绍
头孢噻呋(Ceftiofur)是美国普强公司于80年代开发成功的兽医专用的第三代头孢菌素，其分子式为C19H17N5O7S3，化学名为[6R-[6α,7β(z)]]7-[[(α-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-3-[[(2-呋喃羰基)硫代]甲基]-8-氧化-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2羧酸。该药1988年在美国首次上市，由于其优良的抗菌活性和药动学特点、对革兰氏阳性菌、阴性菌等产生的β-内酰胺酶稳定，陆续被美国、加拿大、日本及欧洲一些国家正式批准用于肉牛、奶牛、马、猪、羊的呼吸道疾病的治疗，显示了在兽医临床应用中的广阔前景。头孢噻呋及其钠盐抗菌作用显著，但在水中极不稳定；水解成脱呋喃甲酰头孢噻呋，在制剂过程中与水接触或口服后在肠胃丧失药理学活性，同时头孢噻呋及其钠盐在胃肠道吸收较差，口服生物利用度低。CN102268020B公开了头孢噻呋乙酰氧基乙基酯及其制备方法，揭示了头孢噻呋乙酰氧基乙基酯在动物胃肠道吸收比头孢噻呋或其钠盐好，生物利用度高的特点及其在猪、禽、牛、羊、狗等动物的耐药金黄色葡萄球菌及革兰氏阴性菌如大肠杆菌、沙门氏菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、巴氏杆菌等引起的消化道、呼吸道、泌尿生殖道感染中的应用。但该专利中头孢噻呋乙酰氧基乙基酯的制备方法使用的是传统的酯化工艺，优选的制备过程中使用大量的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMF易溶于水而极难回收，回收过程中会分解成二甲胺和一氧化碳气体，污染环境，同时还存在反应速率低、制备工艺繁琐等的缺点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术存在缺点，提供一种头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐及其制备方法和应用。为实现上述目的，本专利技术包括以下技术方案：一种头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐，其结构式为：其中，式(Ⅰ)结构中R基团选自R1、R2、R3、R4、R5或R6中的一种。本专利技术的头孢噻呋酯类化合物，具体结构如下：结结构构式式ⅡⅡAA结构构式式ⅡⅡBB结结构构式式ⅡⅡCC结结构构式式ⅡⅡDD结构式ⅡE结构式ⅡF本专利技术还提供一种头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐的制备方法，该方法包括以下步骤：由结构式Ⅱ或其钠盐：以阴离子交换树脂为反应载体，在有机溶剂中加入酯化试剂经超声反应制成结构式Ⅰ：其中所述酯化试剂选自特戊酸氯(碘)甲酯、1-碘乙基异丙基碳酸酯、1-碘乙基环已基碳酸酯、甲氧基乙氧基氯甲醚、4-氯甲基-5-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、1-碘乙基环己基碳酸酯、2-氯代三乙胺或其盐酸盐中的一种，所述有机溶剂为甲醇；在加入酯化试剂前，加入碱性试剂，所述碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、钠或钾的磷酸盐或磷酸氢盐或碳酸氢盐的一种或几种混合物。优选的，本专利技术的阴离子交换树脂为大孔强碱性阴离子交换树脂。优选的，本专利技术制备方法中，还包括在加入酯化试剂之前，加入乙酸乙酯，乙酸乙酯的作用是改变酯化反应体系的极性，促进反应进行彻底。本专利技术的制备方法还包括过滤、结晶的步骤。优选的，本专利技术的结晶步骤采用反溶剂法，所述反溶剂为异丙醚、异丙醇、变性酒精的一种或几种混合物。本专利技术还提供了头孢噻呋酯类化合物的卤素盐，选自式I化合物与卤化氢形成的盐。能够提高药物的溶解性，更能够被更有效的吸收，提高药物的利用度。头孢噻呋酯类化合物的卤素盐的制备方法为在C1-C3的醇溶剂中使式I化合物与卤化氢反应，形成相应的式I化合物的卤素盐。优选的，醇溶剂为异丙醇。本专利技术还提供了一种头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐在制备治疗或预防猪、禽、牛、羊、狗的耐药金黄色葡萄球菌及革兰氏阴性菌引起的消化道、呼吸道、泌尿生殖道感染的肌肉注射用混悬液的应用。头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐混悬液的制备方法：头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐经过超微粉碎，颗粒达到5-10微米之间，使用注射用油稀释，经均质机研磨后形成稳定态悬浊液，供肌肉注射。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：1、本专利技术以阴离子交换树脂为反应载体，既可以为酯化反应提供碱性环境，同时树脂孔径大，增加反应比表面积，有利于物质的分散，从而加速反应进行。2、本专利技术的制备过程省略了萃取的步骤，反应溶液经过滤后可直接结晶、干燥得到头孢噻呋酯类化合物产物。3、本专利技术的反应用甲醇代替DMF(N,N-二甲基甲酰胺)做有机溶剂，减少了污染，制备工艺绿色环保。4、本专利技术提供的头孢噻呋酯类化合物的卤素盐能够提高药物的溶解性，更能够被更有效的吸收，提高药物的利用度。5、本专利技术提出了头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐的肌肉注射用混悬液的制备和注射用药的新给药途径，酯类药物通过口服吸收要在肠壁水解成原药，快速发挥药效，起不到长效释放的目的，生物利用度低并有“首过效应”，在体内水解成头孢噻呋和去乙酰头孢噻肟而发挥抗菌作用，由于水解速度慢，释放原药的速度比依靠晶体缓慢溶解释放原药的速度更慢而发挥药效时间更长。具体实施方式以下为本专利技术的具体实施事例，应理解这些实施例仅是为了进一步说明本专利技术的技术方案，而不是理解为对本专利技术的限制。实施例1称量21g(0.04mom头孢噻呋(自制20170816)，加入到500mL三颈烧瓶中，加40mL甲醇，加入5.5g(0.04mol)碳酸钾搅拌使其溶解，加入50gD201树脂，降温到10℃，加入40ml乙酸乙酯，然后加入12g(0.05mol)特戊酸碘甲酯35℃超声反应90分钟。过滤，100mL乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液40℃旋转蒸发至30mL，加入50ml异丙醇稀释，滴加150mL异丙醚，滴加时间不低于30min，室温养晶1h,过滤，40℃真空干燥8h得类白色粉末18.2g，纯度97％.实施例2称量21g(0.04mom头孢噻呋(自制20170816)，加入到500mL三颈烧瓶中，加40mL甲醇，然后加入5.5g(0.04mol)碳酸钾搅拌使其溶解，加入50gD201树脂，降温到10℃，加入40ml乙酸乙酯，加入12g(0.05mol)碘乙基异丙基碳酸酯35℃超声反应90分钟。过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液40℃旋转蒸发至30mL，加入50ml异丙醇稀释，滴加150mL异丙醚，滴加时间不低于30min，室温养晶1h,过滤，40℃真空干燥8h得类白色粉末17.3g，纯度96.5％.实施例3称量21g(0.04mom头孢噻呋(自制20170816)，加入到500mL三颈烧瓶中，加40mL甲醇，然后加入5.5g(0.04mol)碳酸钾搅拌使其溶解，加入50gD201树脂，降温到10℃，加入40ml乙酸乙酯，加入15g(0.05mol)1-碘乙基环己基碳酸酯35℃超声反应90分钟。过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液40℃旋转蒸发至30mL，加入50ml异丙醇稀释，滴加150mL异丙醚，滴加时间不低于30min，室温养晶1h,过滤，40℃真空干燥8h得类白色粉末20.2g，纯度96.3％.实施例4称量21g(0.04mom头孢噻呋(自制20170816)，加入到500mL三颈烧瓶中，加40mL甲醇，然后加入5.5g(0.04mol)碳酸钾搅拌使其溶解，加入50gD201树脂，加热到40℃，加入40ml乙酸乙酯，加入12.5g(0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐，其特征在于，所述化合物的结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐，其特征在于，所述化合物的结构式为：所述式(Ⅰ)结构中R基团选自R1、R2、R3、R4、R5或R6中的一种。2.一种如权利要求1所述的头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐的制备方法，其特征在于，由结构式Ⅱ或其钠盐：以阴离子交换树脂为反应载体，在有机溶剂中加入酯化试剂经超声反应制成结构式Ⅰ：其中所述酯化试剂选自特戊酸氯(碘)甲酯、1-碘乙基异丙基碳酸酯、1-碘乙基环已基碳酸酯、甲氧基乙氧基氯甲醚、4-氯甲基-5-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、1-碘乙基环己基碳酸酯、2-氯代三乙胺或其盐酸盐中的一种，所述有机溶剂为甲醇；在加入酯化试剂前，加入碱性试剂，所述碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、钠或钾的磷酸盐或磷酸氢盐或碳酸氢盐的一种或几种混合物。3.根据权利要求2所述的头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐的制备方法，其特征在于，所述阴离子交换树脂为大孔强碱性阴离子交换树脂。4.根据权利要求2所述的头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：茌亚青，李献国，杨淑瑛，赵德英，王志源，王姿姿，
申请(专利权)人：济宁市化工研究院，济宁宏安化工有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37