一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物及其制备方法和用途，属于医药化学领域，本发明专利技术的三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物进入体内后，由于采用三氮唑为连接基团连接糖苷键，进入体内后不容易被糖苷酶酶解，在体内的稳定性大大提高，从而增加了小檗碱盐衍生物的医药活性，并且在水中易溶，方便制备成各种常规药用制剂，应用范围广；本发明专利技术的小檗碱盐衍生物通过三氮唑连接糖类模块，一方面，提高了小檗碱盐衍生物的稳定性，同时具有较低的细胞毒性；另一方面，糖类模块的存在能够促进小檗碱与作用靶点的结合，改善其生物相容性，相比现有小檗碱盐衍生物，其抗肿瘤、降血糖和降血脂活性具有显著提高，并且对细胞的毒性大大降低。

Berberine salt derivative modified with three azole sugar and preparation method and application thereof

The invention discloses a triazoligosaccharide modified berberine alkali salt derivative and its preparation method and application, belonging to the field of pharmaceutical chemistry. After the triazoligosaccharide modified berberine alkali salt derivative enters the body, it is not easy to be enzymatically hydrolyzed by glycosidase after entering the body because the triazoligosaccharide modified berberine alkali salt derivative uses the triazole as the connecting group to connect the glycoside bond. The stability of berberine salt derivatives in vivo is greatly improved, thereby increasing the medical activity of berberine salt derivatives, being soluble in water and convenient for preparation of various conventional medicinal preparations, which has a wide range of applications. The berberine salt derivatives of the invention connect sugar modules through triazole, on the one hand, the stability of berberine salt derivatives is improved. At the same time, it has low cytotoxicity; on the other hand, the existence of carbohydrate module can promote the combination of berberine and target, improve its biocompatibility. Compared with the existing berberine derivatives, its anti-tumor, hypoglycemic and hypolipidemic activities have been significantly improved, and its cytotoxicity has been greatly reduced.

【技术实现步骤摘要】
一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物及其制备方法和用途
本专利技术涉及医药化学领域，具体涉及一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
从天然产物中挖掘活性成分并对其进行结构改造和修饰，是研究者们开发新药的重要途径。目前临床使用的各类药物中，许多都是来自天然产物或者他们的衍生物。小檗碱是从中草药黄连等植物中提取分离得到的一类异喹啉类生物碱，在传统中医内用于治疗由细菌感染引起的肠胃疾病。近年来研究发现小檗碱及其衍生物药理功能十分丰富，如抗疟、抗菌、抗肿瘤、抗心律失常、降糖、调脂等，但是小檗碱在体内的生物利用度非常差，肠壁吸收率不足5％。而注射给药则会易引起溶血性贫血、过敏性休克、药疹等毒副作用。因此，对小檗碱进行结构修饰或改造，或者研究其作用机制，以探寻提高生物利用度的方法显得尤为重要。专利CN102079765A公开了一种9-O-糖苷小檗碱盐，其生物利用度较小檗碱有所提高，但是该9-O-糖苷小檗碱盐稳定性不好，室温条件下就可以分解，尤其是进入体内之后，由于人体内含有糖苷酶，糖苷键会迅速断裂，水解，进一步分解为小檗红碱，严重影响其生物活性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物，与现有小檗碱盐衍生物相比，在生理条件下非常稳定，并且抗肿瘤、降血糖和降血脂活性得到显著提高。本专利技术为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物，结构式如式(I)所示：式(I)中,R为优选的，R为优选的，R为本专利技术还包括一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物的制备方法，包括以下步骤：将9-O-(丙炔基)小檗碱盐酸盐和叠氮糖溶于溶剂，开启搅拌，在0～40℃下加入铜催化剂和配体，将反应温度升至50～100℃，搅拌反应1～5小时，减压蒸馏除去溶剂，产物经硅胶柱色谱洗脱纯化，静置析晶，过滤得小檗碱盐衍生物；其中，9-O-(丙炔基)小檗碱盐酸盐、叠氮糖、溶剂、铜催化剂和配体的摩尔体积比为1mol：1～1.5mol：3～5L：0.1～2mol：0.1～2mol；所述叠氮糖为所述溶剂为乙腈、甲醇或N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或任两种；所述铜催化剂为硫酸铜、五水硫酸铜或碘化亚酮；所述配体为N,N-二异丙基乙胺、抗坏血酸钠、三乙胺或二异丙胺；洗脱纯化时所用洗脱液由体积比的二氯甲烷︰甲醇︰水＝1︰1～2︰0.1～0.5组成。优选的制备方法，所述溶剂为甲醇和N,N-二甲基甲酰胺按照体积比1：1混合得到。优选的制备方法，所述铜催化剂为碘化亚酮。优选的制备方法，洗脱纯化时所用洗脱液由体积比的二氯甲烷︰甲醇︰水＝1︰2︰0.4组成。优选的制备方法，所述叠氮糖为本专利技术还公开了一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物的用途，用于抗肿瘤药物、降血糖药物或降血脂药物中。本专利技术具有以下优点：本专利技术的三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物，采用三氮唑为连接基团连接糖苷键，进入体内后不容易被糖苷酶酶解，在体内的稳定性大大提高，从而增加了小檗碱盐衍生物的医药活性，并且在水中易溶，方便制备成各种常规药用制剂，应用范围广；本专利技术的小檗碱盐衍生物通过三氮唑连接糖类模块，一方面，提高了小檗碱盐衍生物的稳定性，同时具有较低的细胞毒性；另一方面，糖类模块的存在能够促进小檗碱与作用靶点的结合，改善其生物相容性，相比现有小檗碱盐衍生物，其抗肿瘤、降血糖和降血脂活性具有显著提高，并且对细胞的毒性大大降低；本专利技术的制备方法，采用经典的click反应，产率高，副反应少，产物易于纯化，只需柱层析法分离即可除去金属盐，然后将洗脱液静置析晶即可得到，该方法对反应设备的要求低，易于操作实施。附图说明图1为化合物2的核磁共振氢谱；图2为化合物3的核磁共振氢谱；图3为化合物4的核磁共振氢谱；图4为化合物5的核磁共振氢谱。具体实施方式本专利技术的目的通过以下技术方案实现：一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物，结构式如式(I)所示：式(I)中,R为优选的，R为优选的，R为三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物的合成路线为：本专利技术还包括一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物的制备方法，包括以下步骤：将9-O-(丙炔基)小檗碱盐酸盐(化合物1)和叠氮糖溶于溶剂，开启搅拌，在0～40℃下加入铜催化剂和配体，将反应温度升至50～100℃，搅拌反应1～5小时，减压蒸馏除去溶剂，产物经硅胶柱色谱洗脱纯化，静置析晶，过滤得小檗碱盐衍生物；其中，9-O-(丙炔基)小檗碱盐酸盐、叠氮糖、溶剂、铜催化剂和配体的摩尔体积比为1mol：1～1.5mol：3～5L：0.1～2mol：0.1～2mol；所述叠氮糖为所述溶剂为乙腈、甲醇或N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或任两种；所述铜催化剂为硫酸铜、五水硫酸铜或碘化亚酮；所述配体为N,N-二异丙基乙胺、抗坏血酸钠、三乙胺或二异丙胺；洗脱纯化时所用洗脱液由体积比的二氯甲烷︰甲醇︰水＝1︰1～2︰0.1～0.5组成。优选的制备方法，所述溶剂为甲醇和N,N-二甲基甲酰胺按照体积比1：1混合得到。优选的制备方法，所述铜催化剂为碘化亚酮。优选的制备方法，洗脱纯化时所用洗脱液由体积比的二氯甲烷︰甲醇︰水＝1︰2︰0.4组成。优选的的制备方法，所述叠氮糖为本专利技术还包括一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物的用途，用于抗肿瘤药物、降血糖药物或降血脂药物中。为了实现本专利技术的目的，以下结合具体实施例来对本专利技术作进一步的描述。本专利技术实施例的原料9-O-(丙炔基)小檗碱盐酸盐(化合物1)可以外购或者参考下列文献进行自制，参考文献：Design,synthesis,andanticanceractivityofnovelberberinederivativespreparedviaCuAAC“click”chemistryaspotentialanticanceragents，DrugDesign,DevelopmentandTherapy2014:81047-1059。1-叠氮基-β-D-葡萄糖可外购或参考文献DaltonTrans.,2017,46:7515的方法合成；1-叠氮基-β-D-半乳糖可外购或参考文献ChineseChemicalLetters,2018,29(1):65的方法合成；1-叠氮基-β-D-葡萄糖醛酸可外购或参考文献BioconjugateChemistry,2015,26(5):802的方法合成；1-叠氮基-α-D-甘露糖可外购或参考文献EuropeanJournalofOrganicChemistry,2016,20:3408的方法合成。实施例1化合物2(三氮唑-β-D-葡萄糖修饰的小檗碱盐衍生物)的制备方法，包括以下步骤：将9-O-(丙炔基)小檗碱盐酸盐(395g，1mol)和1-叠氮基-β-D-葡萄糖(307.5g，1.5mol)溶于乙腈(5L)，开启搅拌，在0℃下加入碘化亚铜(380g，2mol)和N,N-二异丙基乙胺(12.9g，0.1mol)，将反应温度升至50℃，搅拌反应5小时，减压蒸馏除去乙腈，产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷︰甲醇︰水＝1︰1︰0.1)，洗脱液静置析晶，过滤得化合物2(433g，72％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.59(s,1H,CH＝N),8.92(s,1H,ArH),8.61(s,1H,ArH),8本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物，其特征在于，结构式如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物，其特征在于，结构式如式(I)所示：式(I)中,R为2.根据权利要求1所述的一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物，其特征在于，R为3.根据权利要求1所述的一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物，其特征在于，R为4.一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将9-O-(丙炔基)小檗碱盐酸盐和叠氮糖溶于溶剂，开启搅拌，在0～40℃下加入铜催化剂和配体，将反应温度升至50～100℃，搅拌反应1～5小时，减压蒸馏除去溶剂，产物经硅胶柱色谱洗脱纯化，静置析晶，过滤得小檗碱盐衍生物；其中，9-O-(丙炔基)小檗碱盐酸盐、叠氮糖、溶剂、铜催化剂和配体的摩尔体积比为1mol：1～1.5mol：3～5L：0.1～2mol：0.1～2mol；所述叠氮糖为所述溶剂为乙腈、甲醇或N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或任两种；所述铜催...

【专利技术属性】
技术研发人员：王利振，韩利文，刘可春，盛文龙，李晓彬，
申请(专利权)人：山东省科学院生物研究所，
类型：发明
国别省市：山东,37