半乳糖凝集素的α-D-半乳糖苷抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及通式(1)的化合物，其中吡喃糖环是α‑D‑吡喃半乳糖，A选自(2)和(3)。式(1)的化合物适于在用于治疗与哺乳动物，诸如人类中半乳糖凝集素，诸如半乳糖凝集素‑3与配体结合有关的疾患的方法中的用途。此外，本发明专利技术涉及用于治疗与哺乳动物，诸如人类中半乳糖凝集素，诸如半乳糖凝集素‑3与配体结合有关的疾患的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】半乳糖凝集素的α-D-半乳糖苷抑制剂
本专利技术涉及新化合物，所述化合物作为药物和用于制造用于治疗哺乳动物的炎症；纤维化；瘢痕；瘢痕疙瘩形成；异常疤痕形成；手术粘连；感染性休克(脓毒性休克)；癌症；自身免疫性疾病；代谢紊乱；心脏疾病；心力衰竭；病理性血管生成；眼疾病；动脉粥样硬化；代谢疾病；哮喘和其他间质性肺疾病；以及肝脏疾病的药物的用途。本专利技术还涉及包括所述新化合物的药物组合物。
技术介绍
半乳糖凝集素是具有特征性碳水化合物识别结构域(CRD)的蛋白质(Leffler等，2004)。这是约130个氨基酸(约15kDa)的紧密折叠的β-三明治结构，具有两个限定性特征1)β-半乳糖结合位点和2)在约七个氨基酸的序列基序中足够的相似性，其中大多数(约六个残基)构成β-半乳糖结合位点。然而，邻近β-半乳糖位点的位点是天然糖类的紧密结合所必需的，并且这些位点的不同偏好性赋予半乳糖凝集素对于天然糖类不同的精确特异性。最近人类，小鼠和大鼠基因组序列的完成揭示了在一种哺乳动物基因组中约15种半乳糖凝集素和半乳糖凝集素样蛋白，其中物种之间略有差异(Leffler等，2004)。半乳糖凝集素亚基可在单个肽链内含有一个或两个CRD。第一类，单CRD半乳糖凝集素，可以在脊椎动物中作为单体或二聚体(两种类型)出现。到目前为止研究得最好的半乳糖凝集素是二聚体半乳糖凝集素-1和半乳糖凝集素-3，其在溶液中是单体，但在与配体相遇时可聚集并变成多聚体(Lepur等，2012)。这些是第一个被发现的半乳糖凝集素，并且在许多组织中是丰富的。PubMed中目前有超过5700个关于半乳糖凝集素的出版物，如上所述，其中大多数关于半乳糖凝集素-1(>1400)和半乳糖凝集素-3(>2800)。强有力的证据表明了对于半乳糖凝集素在例如炎症和癌症以及发育中的作用(Blidner等，2015，Ebrahim等，2014)。半乳糖凝集素被合成为胞质蛋白，在游离核糖体上没有信号肽。它们的N-末端是乙酰化的，是胞质蛋白的典型修饰，并且它们长时间驻留于细胞溶质中(不是典型的分泌性蛋白质)。从那里它们可以被靶向到细胞核，特异性胞质位点，或通过非经典(非ER-高尔基体)途径分泌(诱导型或组成型)，还未可知，但可能类似于例如IL-1的输出(Leffler等，2004；Arthur等，2015)。它们也可以在所有这些区室中起作用；对于半乳糖凝集素-3，在备受推崇的期刊中发表的确凿证据支持了在细胞核中的RNA剪接，抑制细胞溶质中的细胞凋亡，积聚在破坏的囊泡周围，与纤毛的微管组织中心相关，以及对细胞信号传导和粘附的各种细胞外作用中的作用(Elola等，2015，Funasaka等，2014，Aits等，2015，Clare等，2014)。其他半乳糖凝集素也可通过增强细胞凋亡和调节某些细胞中的细胞周期和分化而在细胞溶质中起作用。大多数半乳糖凝集素还通过交联可能形成超分子有序阵列的糖蛋白(例如层粘连蛋白，整合蛋白和IgE受体)在细胞外起作用(Elola等，2015)，并且可因此调节细胞粘附并诱导细胞内信号。与此相关，近年来已经发现这些半乳糖凝集素功能的分子机制，涉及在膜内形成微区(晶格)(Elola等，2015)，其进而影响细胞内运输和糖蛋白受体的细胞表面呈递。这已在细胞培养物、无效突变体小鼠和用半乳糖凝集素或半乳糖凝集素抑制剂处理的动物中记录。半乳糖凝集素-3抑制剂的潜在治疗性用途半乳糖凝集素-3与多种现象有关，并且因此，抑制剂可能具有多种用途(Blanchard等，2014)。很容易将其视为缺乏特异性或缺乏科研焦点。因此，与阿司匹林和环氧合酶(COX-I和II)的类比是有用的。COX产生多种前列腺素的前体，并因此参与多种系列的生物学机制。他们的抑制剂，阿司匹林和其他NSAID(非类固醇抗炎药)也具有广泛和多样的作用。尽管如此，这些抑制剂在医学上非常有用，并且它们具有若干不同的特定用途。因此，如果半乳糖凝集素，如COX，是某些基本生物调节机制(还未可知)的一部分，它们很可能在不同的环境中需要“天然用于”不同的目的。半乳糖凝集素抑制剂，如NSAID，预计不会摧毁整个系统，但会使平衡略微倾斜。抑制炎症半乳糖凝集素-3的促炎作用表现为其在炎症部位的细胞中的诱导，对免疫细胞的多种作用(例如中性粒细胞中的氧化爆发和单核细胞中的趋化性)以及炎症反应的减少，主要在中性粒细胞和巨噬细胞中，在无效突变体小鼠中(Blidner等，2015，Arthur等，2015)。重要的是，最近的研究已经认定半乳糖凝集素-3是巨噬细胞M2分化和成肌纤维细胞活化的关键限速因子，它影响纤维化的发展(Mackinnon等，2008；Mackinnon等，2012，Li等，2014)。炎症是身体对入侵有机体和组织损伤的保护性反应。然而，如果失衡，它时常也是破坏性的，并且在许多疾病中作为病理的一部分发生。因此，对炎症的药理学调节具有很大的医学意义。预计半乳糖凝集素-3抑制剂将为可用于此的武器库提供重要补充。治疗纤维化相关的病症半乳糖凝集素-3在纤维化中可能起作用的想法来自对巨噬细胞分化的细胞和间接体内研究(Mackinnon等，2008)，以及来自对巨噬细胞分化和成肌纤维细胞活化的体内研究(Mackinnon等，2012)。简而言之，假设如下：半乳糖凝集素-3已被证明可延长细胞表面驻留，并且因此增强某些受体的应答性(Elola等，2015)，诸如TGF-β受体(MacKinnon，2012)，其进而调节替代性巨噬细胞分化为M2巨噬细胞以及成肌纤维细胞活化。因此，由于半乳糖凝集素-3是用于作为TGF-β信号传导和替代性巨噬细胞分化和成肌纤维细胞活化的内源性增强剂的良好候选物，半乳糖凝集素-3抑制剂可能在治疗纤维化和不利的组织重建中非常有用。治疗癌症大量的免疫组织化学的研究表明了某些半乳糖凝集素在癌症中的改变的表达(Thijssen等，2015；Ebrahim等，2014)，并且例如，半乳糖凝集素-3目前是甲状腺癌的既定组织化学标记物。对于半乳糖凝集素-3在癌症中作用的直接证据主要来自小鼠模型。在成对的肿瘤细胞系中(具有减少或增加的半乳糖凝集素-3的表达)，半乳糖凝集素-3的诱导产生较多的肿瘤和转移，而半乳糖凝集素-3的抑制产生较少的肿瘤和转移。已经提出半乳糖凝集素-3通过抗细胞凋亡，促进血管生成来增强肿瘤生长，或通过影响细胞粘附来促进转移。此外，最近的证据已经表明半乳糖凝集素-3在肿瘤微环境中起着关键作用(Ruvolo，2015)。半乳糖凝集素-3也被认为可调节肿瘤细胞和免疫细胞，诸如T淋巴细胞(T细胞)，之间的相互作用，而已显示半乳糖凝集素-3的抑制可恢复T细胞活性(Demotte等2010，Kouo等，2015，Menero等，2015)。从上面可以清楚地看出，半乳糖凝集素-3的抑制剂可能具有有价值的抗癌作用。实际上，已经报道了声称但未证实抑制半乳糖凝集素-3的糖类具有抗癌作用。在我们自己的研究中，含有CRD的半乳糖凝集素-3的片段通过充当显性负性抑制剂而在小鼠模型中抑制乳腺癌(John等，2003)。最近，已经证明用小分子抑制半乳糖凝集素-3确实大大增强了肿瘤细胞对细胞测定和间接体内法本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(1)的D‑吡喃半乳糖化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.12 EP 16179070.41.一种式(1)的D-吡喃半乳糖化合物其中，吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，A选自其中Het1选自吡啶基，任选地用选自H、CN、Br、Cl、I、F、任选地用F取代的甲基、任选地用F取代的OCH3和任选地用F取代的SCH3的基团取代；或嘧啶基，任选地用选自H、CN、Br、Cl、I、F、任选地用F取代的甲基、任选地用F取代的OCH3和任选地用F取代的SCH3的基团取代；其中R1-R5独立地选自由H、CN、Br、Cl、I、F、任选地用F取代的甲基、任选地用F取代的OCH3和任选地用F取代的SCH3组成的组；X选自S、SO和SO2；B1选自a)用五或六元芳杂环取代的C1-6烷基或支链C3-6烷基，任选地用选自以下的取代基取代：CN、卤素、任选地用F取代的甲基、任选地用F取代的OCH3、任选地用F取代的OCH2CH3、OH和R14-CONH-，其中R14选自C1-3烷基和环丙基；或用苯基取代的C1-6烷基，任选地用选自以下的取代基取代：CN、卤素、任选地用F取代的甲基、任选地用F取代的OCH3、任选地用F取代的OCH2CH3、OH和R15-CONH-，其中R15选自C1-3烷基和环丙基；b)芳基，诸如苯基或萘基，任选地用选自以下的基团取代：卤素；CN；-COOH；-CONR22R23，其中R22和R23独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；C1-3烷基，任选地用F取代；环丙基，任选地用F取代；异丙基，任选地用F取代；OC1-3烷基，任选地用F取代；O-环丙基，任选地用F取代；O-异丙基，任选地用F取代；NR28R29，其中R28和R29独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；和R16-CONH-，其中R16选自C1-3烷基和环丙基；c)C5-7环烷基，其任选地用选自以下的取代基取代：卤素、CN、任选地用F取代的甲基、任选地用F取代的OCH3、任选地用F取代的OCH2CH3、OH和R17-CONH-，其中R17选自C1-3烷基和环丙基；和d)杂环，诸如杂芳基或杂环烷基，任选地用选自以下的基团取代：卤素；CN；-COOH；-CONR24R25，其中R24和R25独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；C1-3烷基，任选地用F取代；环丙基，任选地用F取代；异丙基，任选地用F取代；OC1-3烷基，任选地用F取代；O-环丙基，任选地用F取代；O-异丙基，任选地用F取代；NR30R31，其中R30和R31独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；和R18-CONH-，其中R18选自C1-3烷基和环丙基；e)C1-6烷基或支链C3-6烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，A选自式2，其中R1-R5独立地选自H、卤素、CN、任选地用F取代的甲基和任选地用F取代的OCH3。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，A选自式2，其中R1和R5选自H并且R2-R4选自F、Cl、Br、CN、CH3和CF3。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，A选自式2，其中R1和R5选自H并且R2和R4选自F，并且R3选自Br、Cl、CN、CH3和CF3。5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，A选自式2，其中R1和R5选自H并且R2选自F，并且R3-R4选自Cl。6.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中，A选自式2，其中R1、R2和R5选自H并且R3和R4选自F和Cl。7.根据权利要求1所述的化合物，其中，A选自式3，其中Het1是吡啶基，任选地用选自Br、F和Cl的基团取代。8.根据权利要求1或7所述的化合物，其中，A选自式3，其中Het1是用选自F和Cl的基团取代的吡啶基。9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中，X选自S。10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中，B1选自芳基，诸如苯基或萘基，任选地用选自以下的基团取代：卤素；CN；任选地用F取代的甲基；任选地用F取代的OCH3；任选地用F取代的OCH2CH3；OH；R16-CONH-，其中R16选自C1-3烷基和环丙基；-COOH；NR28R29，其中R28和R29独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；和-CONH2。11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，B1选自苯基或用选自卤素的一个、两个或三个取代基取代的苯基。12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，B1选自用选自卤素，诸如Cl的两个取代基取代的苯基。13.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中，B1选自杂环，诸如杂芳基或杂环烷基，任选地用选自以下的基团取代：卤素；CN；任选地用F取代的甲基；任选地用F取代的OCH3；任选地用F取代的OCH2CH3；OH；CONH2；NR30R31，其中R30和R31独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；和R18-CONH-，其中R18选自C1-3烷基和环丙基。14.根据权利要求1-9和13中任一项所述的化合物，其中，B1选自吡啶基，用选自卤素和CN，诸如Cl、Br和CN的基团取代。15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，选自：4-溴-5-氰基-2-吡啶基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷；4-氯-5-氰基-2-吡啶基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗雷德里克·塞特贝里，乌尔夫·尼尔松，哈康·莱弗勒，
申请(专利权)人：格莱克特生物技术公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK