4’-硫代核苷的新型化合物及其制备方法、药物组合物和应用技术

本发明专利技术涉及4’‑硫代核苷的新型化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其应用。具体而言，本发明专利技术涉及4’‑硫代核苷的磷酰胺衍生物、其制备方法、包含其的药物组合物，其在制备预防或治疗细胞增殖异常性疾病(例如肿瘤或癌症及相关病症)的药物中的用途，以及其用于预防或治疗细胞增殖异常性疾病(例如肿瘤或癌症及相关病症)的方法。

【技术实现步骤摘要】
4’-硫代核苷的新型化合物及其制备方法、药物组合物和应用
本专利技术涉及4’-硫代核苷的新型化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其应用。具体而言，本专利技术涉及4’-硫代核苷的磷酰胺衍生物、其制备方法、包含其的药物组合物及其用于预防或治疗细胞增殖异常性疾病(例如肿瘤或癌症及相关病症)或病毒感染性疾病的方法。
技术介绍
天然核苷是核糖或脱氧核糖和一个碱基(如腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶或尿嘧啶)生成的糖苷，为DNA和RNA的重要组成部分。人工合成的核苷类似物是一类重要的肿瘤化疗药物，被称为抗代谢药物。其主要通过影响肿瘤细胞的酶系，由此抑制DNA和RNA的合成来发挥作用。根据WHO的统计数字显示，癌症成为世界上造成死亡人数最多的疾病之一。此外，癌细胞普遍存在抗药性，为了人类健康迫切需要研发新的抗癌药物。因此，从不同角度研究开发安全可靠的抗癌药物是医药研发界的艰巨任务。使用具有器官特异性的核苷类前药进行治疗即为最有前景的新治疗方法之一。核苷类药物(如吉西他滨、氮杂胞苷、地西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨、克拉屈滨、6-氮尿苷、噻唑呋林及安妥明等)已被广泛用于治疗各种癌症。目前，还有很多核苷类药物处于临床研究阶段。吉西他滨是美国礼来公司研发的嘧啶核苷类似物，为一种重要的核苷抗肿瘤药物，用于晚期胰腺癌、晚期非小细胞肺癌、局限性或转移性膀胱癌及转移性乳腺癌的一线治疗。其抗瘤谱较广，对其他多种实体瘤有疗效。一般需要将吉西他滨与紫杉醇、顺铂和/或卡铂联合用药。吉西他滨细胞渗透性差，生物利用度低，并且在细胞内的半衰期较短(介于32～94min)，因此必须以大剂量(推荐剂量为1000mg/m2)、持续静脉给药来维持其有效的血药浓度和对癌细胞的毒性。吉西他滨的使用剂量大，这种剂量限制性毒性影响临床疗效，并导致了一系列副作用和安全问题，如白细胞降低、转氨酶异常、蛋白尿和恶心呕吐等。另外，吉西他滨还具有缺乏组织特异性，全身毒副作用大；体内代谢迅速，血浆半衰期短；肿瘤易产生耐药性；口服效果差，一般需静脉注射给药，用药剂量大，副作用大；单独给药效果差，需要与其他抗癌药物联合给药等缺点。吉西他滨的口服生物利用度差，一般需要通过静脉注射进行给药，其较差的口服生物利用度是由首过代谢所导致的(参见ShipleyLA.等人，“Metabolismanddispositionofgemcitabine.andoncolyticdeoxycytidineanalog，inmice，rats，anddogs”，DrugMetabolism&Disposition.20(6)：849-55，1992)。此外，当将吉西他滨口服给药时，其会引起不利的限制剂量性肠损害，这种损害的特征为当以167mg/kg、333mg/kg或500mg/kg的单次口服剂量给药吉西他滨时，在小鼠中引起整个肠道长度内的中等至显著的粘膜上皮丧失(萎缩性肠病)(参见HortonND等人，“Toxicityofsingle-doseoralgemcitabineinmice”，AmericanAssociationforCancerResearch，PosterPresentation，Orlando，FL，3月27-31日，2004)。在以前进行的小鼠研究中，通过静脉内给药相当的剂量没有导致死亡或胃肠道毒性。另外，和其他核苷类药物相似，吉西他滨是亲水性化合物，不能以被动扩散的方式穿过细胞膜进入细胞内，它需要特定的转运蛋白运输到肿瘤细胞内。核苷转运活性的改变已被认为是导致吉西他滨耐药性产生的一个重要原因。人平衡型核苷转运体1(humanequilibrativenucleosidetransporters1，hENT1)是目前发现的将吉西他滨转运到肿瘤细胞内的重要转运蛋白。由于细胞内药物蓄积减少很可能会导致吉西他滨的敏感性下降，挪威ClavisPharma公司的科学家合成了吉西他滨的5’-反油酸酯衍生物CP-4126，其亲脂性较吉西他滨显著提高。研究发现，CP-4126可以不依赖于hENT1转运蛋白的方式摄入到肿瘤细胞内，因此有望在hENT1低表达的肿瘤病人也显示较好的抗肿瘤效果。4’-硫代核苷是指呋喃糖环中的氧原子被硫原子代替的核苷类似物。其合成路线长，难度大，极大地制约了此类化合物的研究。US6147058公开了一种4’-硫代核苷化合物，其可以在裸鼠的结肠癌模型中表现抑制效果。该类化合物在肿瘤生长抑制方面的效果比吉西他滨强(CancerLet.1999，144，177-182；Int.J.Cancer，2005，114，1002-1009)。US5128458公开了2′，3′-二脱氧-4′-硫代核糖核苷，其在病毒感染性疾病(如HIV、乙型肝炎或丙型肝炎)和细胞增殖异常性疾病的治疗中均有好的效果。但是，4’-硫代核苷类药物虽然在肿瘤生长抑制方面具有较好效果，但其也存在与吉西他滨类似的缺陷，诸如口服生物利用度低、代谢快、不良反应多以及易产生耐药性等问题。4’-硫代核苷类药物的耐药性是导致患者生存期短，癌症治疗效果不理想的主要原因。产生耐药性的主要原因包括：1)肿瘤细胞表面缺乏相应的转移因子，4’-硫代核苷类药物不能有效地穿过细胞膜；2)所述药物转化为三磷酸活性物质的效率不高；3)在酶的作用下所述药物代谢为无活性物质。4’-硫代核苷类药物在肝脏中会很快代谢成无活性物质而失活；到目前为止，还没有一种4’-硫代核苷类药物能用以治疗肝癌等癌症。迄今为止，在4’-硫代核苷类药物的研发中遇到的难题导致此类化合物无法成药。人们已研究前药来克服此类药物的不足。现在很多制药公司仍在积极地研究使用其它前药治疗癌症的方法(G.Xu，H.L.McLeod，Clin.CancerRes.，2001，7，3314-3324；M.Rooseboom，J.N.M.Commandeur，N.P.E.Vermeulen，Pharmacol.Rev.，2004，56，53-102；W.D.Wu，J.Sigmond，G.J.Peters，R.F.Borch，J.Med.Chem.2007，50，3743-3746)。核苷类药物进入体内后，先在相应激酶催化作用下磷酸化为活性代谢产物单磷酸酯，然后再形成三磷酸酯。核苷类药物的单磷酸化往往是药物代谢的限速步骤。人体内催化核苷发生单磷酸化的激酶(胸腺嘧啶核苷激酶(TK)、脱氧胞嘧啶核苷激酶(dCK)、脱氧鸟嘌呤核苷激酶(dGK)及腺嘌呤核苷激酶(AK)等)对核苷的亲和力有限，同时酶活性易被核苷酸单磷酸酯(NA-MP)抑制，因此导致核苷类药物的体内活化效果受限，这影响了药物活性的发挥。为了解决这一问题，研究人员尝试对核苷类药物进行磷酸化修饰，例如将其制备为磷酸酯或磷酰胺(ChemMedChem.2009，4，1779-1791)。然而，在药物修饰的研发中，常因母核药物不同导致前药进入到体内后是否能顺利释放母核药物成为难以确定的关键问题，常常会出现药效减弱、消失或者产生新的副作用的现象。因此，现有的4’-硫代核苷类化合物在多年的研究中始终存在难以克服的成药问题(例如安全性、理化性质等)。在吉西他滨上市多年后的今天，仍未有4’-硫代核苷类化合物被开发为上市药物。专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物，

【技术特征摘要】
2015.04.03 CN 20151015777201.式(I)的化合物，其中X为氢、C1-6烷基、卤素、N3、OH、CN或SH；Y为氧或硫；R1、R2、R6和R7各自独立地选自氢、任选取代的C1-10烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基，其中R2和R6两者可以相连构成3-8元碳环，且所述碳环可以含有0-3个选自N、O和S的杂原子并可以是饱和环、不饱和环或芳香性环；Rs选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R4选自氢和任选取代的C1-10酰基；Q为结构如下的嘌呤碱基：Z为氢、任选取代的C1-10烷基或卤素；上述“任选取代”是指未取代或者被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、烷基、氨基、烷胺基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、酰胺基、磺酰胺基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、醛基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂芳基、杂芳基氧基、酰基、羧基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基和羧酸酯基；所述取代基可以彼此相连构成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-8元饱和环、不饱和环或芳香环；或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为氢或卤素。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Y为氧。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3选自任选取代的芳基。5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4为氢。6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Z为氢、甲基、氟或氯。7.化合物，其中所述化合物为或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物。8.药物组合物，其含有如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、异构体、它们的任意晶型或消旋物、它们的代谢物形式或者它们的混合物作为活性成分，以及药学上可接受的载体、助剂、赋形剂或等同的药学上可接受介质。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述药物组合物所含有的如权利要求1-7中任一项所述的化合物的单位剂量范围为0.1-1000...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶红，刘钢，郁楠，曾宏，赵明亮，卿燕，邓华，李雯佳，李栋宏，苏东海，钟维，李少华，巫循伟，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51