一种索非布韦的制备新工艺制造技术

本发明专利技术提供了一种索非布韦的制备工艺，在关键的两个片段对接的工艺中使用叔丁基氯化镁/氯化锂作为碱，提高了该碱的选择性，提高核苷侧链的转化率，增加了索非布韦的收率，适合工业化生产。

A New Process for the Preparation of Sofibuvir

The invention provides a preparation process of sofebuvir, in which tert-butyl magnesium chloride/lithium chloride is used as a base in the docking process of two key segments, which improves the selectivity of the base, improves the conversion rate of nucleoside side chains, increases the yield of sofebuvir, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种索非布韦的制备新工艺
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及索非布韦的制备工艺。
技术介绍
丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、母婴等传播，据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%，估计约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5百万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）。未来20年内与HCV感染相关的死亡率（肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡）将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，己成为严重的社会和公共卫生问题。抗病毒治疗目前得到公认的最有效的方案是：长效干扰素PEG-IFNα联合应用利巴韦林，也是现在EASL己批准的慢性丙型病毒性肝炎治疗的标准方案（SOC），其次是普通IFNα或复合IFN与利巴韦林联合疗法，均优于单用IFNα。直接作用抗病毒药物（DAA）蛋白酶抑制剂博赛匹韦（BOC）或特拉匹韦（TVR），与干扰素联合利巴韦林的三联治疗，2011年5月在美国开始批准用于临床，推荐用于基因型为1型的HCV感染者，可提高治愈率。2013年FDA批准吉利德公司Sofosbuvir（商品名：Sova1di）作为联合抗病毒治疗方案的一部分，用于治疗慢性丙肝感染。索非布韦（Sofosbuvir）(S)-异丙基-2-((S)-（（（2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）膦酰基)氨基）丙酸酯是一种丙型肝炎病毒复制所必需的HCVNS5BRNA-依赖RNA聚合酶的抑制剂。该药是一种核苷酸前药在细胞内进行代谢形成药理学活性尿嘧啶类似物三磷酸（GS-461203），通过抑制HCVNS5B聚合酶的活性可以阻止HCV基因的复制。吉利德公司表示，Sova1di可以单用也可与利巴韦林联合使用。作为一种传统的抗感染药，利巴韦林适用于伴有2型和3型基因感染的患者治疗，Sovaldi联用利巴韦林和干扰素能对1型基因感染者起到一定的治疗效果。另外，虽然属于4型基因的感染者占比极小，但上述的三药联合方案仍可用于该类型感染的治疗。索非布韦是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗的药物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素的需求，据多项研究结果表明，相较于目前的治疗方案，吉利德的这种抗感染药在清除率占优的同时，不良反应也较少。2014年全球销售额超过100亿美元，具有广阔的市场前景。现有的索非布韦制备方法一般是将尿苷与磷酸侧链对接而成。索非布韦和其类似物在专利WO2008/121634A2中首次被公开，采用在N-甲基咪唑的存在下，通过对接核苷（B）和氯化磷酸侧链（A）而得到非对映异构体混合物，再通过手性制备获得Sp-索非布韦。该方法选择性低，收率不高，不利于工业化生产；在WO2010135569A1中公开了制备索非布韦的工艺路线：将氯代磷酸侧链（A）转化为硝基苯酚取代的磷酸侧链（L），再通过重结晶得到需要的非对映异构体（H）；非对映异构体（H）再和5’羟基保护的核苷侧链（F）对接得到受保护的索非布韦（G），最后脱去保护基得到索非布韦。可采用的保护基有多种，如WO2016151542A1中的苄氧羰基（Cbz）、硅烷基等；Ross等在US8735569中公开了一种新的磷酸侧链：将硝基苯酚取代的磷酸侧链（H）的硝基苯酚替换为更易离去的五氟苯酚基团，将索非布韦的总收率提高到了35-40%；为了得到高收率和高品质的索非布韦原料药，提高核苷侧链的的转化率，优化磷酸侧链，增强离去基团的活性，DeshpandeMilind等在专利US20140309189中将磷酸侧链的离去基团替换为取代芳巯基、羟胺等基团，Kansal，Vinod，Kumar等在专利WO2016196735A2中将磷酸侧链的离去基团替换为卤取代的芳香羧酸酯，其制备方法索非布韦最高收率可到达71%；虽然这些优化磷酸侧链离去基团的方法并没有完全解决索非布韦原料转化率低、成品收率和品质不高等问题，但为后续的研究提供了一个可行的思路。与优化磷酸侧链离去基团不同，也有不少专利文献报道了优化金属格式试剂来提高索非布韦的原料转化率低、成品收率。朱强等在CN105461773A中报道了利用碱和路易斯酸的方法制备索非布韦，将反应的温度由-15～-10℃提高至45～65℃，但索非布韦的收率较低，最高只有41.7%。SilvermanSteven，M.等在WO2016160646A1中公开了一种利用铝复合物和有机碱来制备索非布韦的方法。专利中使用的铝复合物为(CH3)2AlCl或Alt-(BuO)3，所使用的碱为2,6-二甲基吡啶，该专利方法可以明显将索非布韦收率提高，达到86%。BarrecaGiuseppe等在专利WO2016151542A1中在异丙基氯化镁/氯化锂的复合物的存在下，将五氟苯酚取代的磷酸侧链和保护的核苷侧链（1）对接，可得到等当量收率的被保护的索非布韦；我们按照该专利中方法，将五氟苯酚取代的磷酸侧链与去保护基的核苷侧链对接（2）时，有约10%的核苷侧链未转化，同时会生成约5%的二取代的杂质（DiphosphorylateSofosbuvir），精制除杂后成品收率也降低至约50%，且成品中的五氟苯酚取代的磷酸侧链和二取代的杂质无法精制到0.2%以下，成品无法达到国际ICH指南中对已知杂质不超过0.15%，未知单杂不超过0.10%的要求；目前索非布韦的制备方法大多存在以下不足：主链侧链片段对接反应收率低，主链侧链转化率低，异构体和非异构体杂质含量偏大，产品不易纯化，影响后续反应的质量；工艺路线长，操作繁琐。对于改进索非布韦制备方法主要有：一是优化磷酸侧链上离去基团，增加离去基团的活性，提高索非布韦的转化率；二是优化对接过程使用的碱，提高该碱的选择性，提高核苷侧链的转化率，增加索非布韦的收率；三是优化反应温度、物料配比，提高索非布韦的收率。
技术实现思路
本专利技术公开了一种索非布韦的制备工艺，在关键的两个片段对接的工艺中使用叔丁基氯化镁/氯化锂或仲丁基氯化镁/氯化锂作为碱，本方法与已有文献方法相比，可以大幅提高碱的选择性，且不产生二取代的杂质（DiphosphorylateSofosbuvir），且产品经过一次重结晶就能符合国际ICH指南对有关物质的要求，即已知单杂不超过0.15%，未知单杂不超过0.10%；同时，使用叔丁基氯化镁/氯化锂或仲丁基氯化镁/氯化锂作为碱，能显著提高核苷侧链的转化率，增加索非布韦成品的收率。当反应温度为-70~-40℃，叔丁基氯化镁/氯化锂的配比为1:1，且化合物1：化合物2：叔丁基氯化镁/氯化锂的摩尔比为1.1-1.2：1.0：1.0时，产品经过一次重结晶就能符合国际ICH指南对有关物质的要求，即已知单杂不超过0.15%，未知单杂不超过0.10%，产品收率能达到80%左右。特别地，我们发现，当反应温度为-70~-40℃，仲丁基氯化镁/氯化锂的配比为1:1，且化合物1：化合物2：仲丁基氯化镁/氯化锂的摩尔比是1.1-1.2：1.0：1.0-1.2时，产品经过一次重结晶就能符合国际ICH指南对有关物质本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种提高索非布韦的收率的合成方法，其特征在于采用化合物1与化合物2对接生成索非布韦过程中使用叔丁基氯化镁/氯化锂作为碱。

【技术特征摘要】
1.一种提高索非布韦的收率的合成方法，其特征在于采用化合物1与化合物2对接生成索非布韦过程中使用叔丁基氯化镁/氯化锂作为碱。2.按照权利要求1的制备索非布韦的方法，其特征在于反应温度为-70~-40℃，叔丁基氯化镁/氯化锂的摩尔比是1:1，且化合物1：化合物2：叔丁基氯化镁/氯化锂的摩尔比是1.1-1.2：1.0：1.0。3.一种制备索非布韦的合成方法，其特征在于采用化合物1与化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：殷学治，施世良，唐井元，马贯军，巫美金，
申请(专利权)人：常州制药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32