核苷磷酸酯/酰胺衍生物及其医药用途制造技术

本发明专利技术涉及式I所示的核苷磷酸酯/酰胺衍生物，及其异构体，及其非毒性药学上可接受的盐，及其溶剂合物：

Nucleoside Phosphate/Amide Derivatives and Their Medical Applications

The present invention relates to nucleoside phosphate/amide derivatives as shown in formula I, their isomers, pharmaceutically acceptable salts for non-toxicity, and their solvent compounds:

【技术实现步骤摘要】
核苷磷酸酯/酰胺衍生物及其医药用途
本专利技术涉及具有抗肿瘤作用的核苷磷酸酯/酰胺衍生物及其异构体。
技术介绍
肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病。吉西他滨(Gemcitabine，化学名2’，2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷)及5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)是临床最常用的两种抗肿瘤药物。吉西他滨和5-氟尿嘧啶分别在细胞内转化为2’，2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷三磷酸(dFdCTP)和5-氟脱氧尿嘧啶核苷单磷酸(5-FdUMP)发挥抗肿瘤作用。文献报道吉西他滨和5-氟脱氧尿嘧啶核苷的核苷磷酸酯/酰胺衍生物NUC-1031和NUC-3073分别具有比吉西他滨和5-氟脱氧尿嘧啶核苷更强的抗肿瘤活性，但是NUC-1031和NUC-3073具有升高转氨酶的肝脏副作用。
技术实现思路
本专利技术提供式I所示的核苷磷酸酯/酰胺衍生物，及其非毒性药学上可接受的盐：式I中，Nu代表如下解结构的核苷残基：R1选自碳原子数1-5的烷基、碳原子数1-7的环烷基、或碳原子数1-8的芳香烷基；R2选自H或碳原子数1-5的烷基。当Nu为吉西他滨，即2’，2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷残基时，本专利技术进一步提供式Ia所示的核苷磷酸酯/酰胺衍生物，及其非毒性药学上可接受的盐：式Ia中，R1选自碳原子数1-5的烷基、碳原子数1-7的环烷基、或碳原子数1-8的芳香烷基；R2选自H或碳原子数1-5的烷基。当Nu为5-氟脱氧尿嘧啶核苷残基时，本专利技术进一步提供式Ib所示的核苷磷酸酯/酰胺衍生物，及其非毒性药学上可接受的盐：式Ib中，R1选自碳原子数1-5的烷基、碳原子数1-7的环烷基、或碳原子数1-8的芳香烷基；R2选自H或碳原子数1-5的烷基。本专利专利技术人意外发现，式I、Ia及Ib所示的核苷磷酸酯/酰胺衍生物的不同异构体具有不同的抗肿瘤活性。因此，本专利技术进一步提供式Ia和Ib的S-异构体Sp-Ia和Sp-Ib：式Sp-Ia和Sp-Ib中，R1和R2的定义同上。本专利技术也进一步提供式Ia和Ib的R-异构体Rp-Ia和Rp-Ib：式Rp-Ia和Rp-Ib中，R1和R2的定义同上。具体地，本专利技术提供的化合物选自如下结构：本专利技术提供式I、Ia、Ib、Sp-Ia、Sp-Ib、Rp-Ia及Rp-Ib所示的核苷磷酸酯/酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物作为活性成分，以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。本专利技术提供式I、Ia、Ib、Sp-Ia、Sp-Ib、Rp-Ia及Rp-Ib所示的核苷磷酸酯/酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物作为活性成分，及其药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途；这些药物组合物可以是片剂，如速释片、缓释片、控释片、薄膜衣片、糖衣片、口含片、舌下片、等；胶囊剂如硬胶囊剂、软胶囊剂等；注射剂如无菌的或含抑菌剂的水性注射液、油性注射液、冷冻干燥粉针剂、注射用微球等。专利技术人意外地发现，式I、Ia、Ib、Sp-Ia、Sp-Ib、Rp-Ia及Rp-Ib所示的核苷磷酸酯/酰胺衍生物口服给药后，能够抑制肝损伤所引起的转氨酶升高。具体实施方式下述实施例用于具体地解释本专利技术，然而本专利技术的范围并不限于下述实施例。参考实施例15’-[苯氧基-((S)-(1-苯甲氧基羰基-)乙胺基)-磷酰基]-2’，2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷(NUC-1031)的制备参考实施例1.13’-O-(叔丁基氧基羰基)-2’，2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷(i-1)的制备在80mL二氧六环和20mL水的混合溶剂中，加入6g吉西他滨盐酸盐，11gNa2CO3，搅拌下加入4.4g二叔丁基二碳酸酯，室温搅拌24小时，加入200ml水，用乙酸乙酯(600mlX2)提取，合并提取液，依次用100ml水和100ml盐水洗，用无水硫酸钠干燥；过滤，将滤液减压蒸干；将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得中间体i-15.8g。参考实施例1.2苯氧基-((S)-(1-苯甲氧基羰基-)乙胺基)-磷酰氯(ii-1)的制备将2.1克二氯磷酸苯酚酯和2.2克L-丙氨酸苄酯盐酸盐溶于30mL无水二氯甲烷中，冷却至-78℃。搅拌下滴加2ml三乙胺溶于20mL无水二氯甲烷的溶液，控制滴加速度以保持反应温度-78℃。加完后，待反应温度缓升至室温，继续搅拌1小时。减压蒸出溶剂，在残留物中加入30ml无水乙醚，过滤。将滤液减压蒸干，得中间体ii-1，直接用于下步反应。参考实施例1.35’-[苯氧基-((S)-(1-苯甲氧基羰基-)乙胺基)-磷酰基]-3’-O-(叔丁基氧基羰基)-2’，2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷(iii-1)的制备将0.36克i-1溶于10mL干燥的四氢呋喃，加入1ml1M叔特丁基氯化镁的THF溶液，搅拌0.5h，搅拌下加入0.7gii-1溶于2mlTHF的溶液，搅拌12h。减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，蒸干后得到中间体iii-10.24g。参考实施例1.45’-[苯氧基-((S)-(1-苯甲氧基羰基-)乙胺基)-磷酰基]--2’，2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷(NUC-1031)的制备在3ml二氯甲烷中，加入3ml三氟乙酸，搅拌冷却至0℃；加入0.24giii-1，搅拌反应3小时。减压蒸干，加入5ml饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯提取(10mlX2)，合并提取液，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸干，用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，蒸干后得到NUC-10310.13g。核磁共振氢谱δ(ppm，MeOD)：7.57(d，0.5H)，7.53(d，0.5H)，7.40-7.34(m，7H)，7.28-7.21(m，3H)，6.26(m，1H)，5.89(d，0.5H)，5.85(d，0.5H)，5.19-5.13(m，2H)，4.51-4.32(m，2H)，4.26-4.18(m，1H)，4.08-4.02(m，2H)，1.39(m，3H)。参考实施例25’-[1-萘氧基-((S)-(1-苯甲氧基羰基-)乙胺基)-磷酰基]-5-氟-2’-脱氧尿嘧啶核苷(NUC-3073)的制备参考实施例2.11-萘氧基-((S)-(1-苯甲氧基羰基-)乙胺基)-磷酰氯(ii-2)的制备将2.3克二氯磷酸萘酚酯和2.2克L-丙氨酸苄酯盐酸盐溶于30mL无水二氯甲烷中，冷却至-78℃。搅拌下滴加2ml三乙胺溶于20mL无水二氯甲烷的溶液，控制滴加速度以保持反应温度-78℃。加完后，待反应温度缓升至室温，继续搅拌1小时。减压蒸出溶剂，在残留物中加入30ml无水乙醚，过滤。将滤液减压蒸干，得中间体ii-2，直接用于下步反应。参考实施例2.25’-[1-萘氧基-((S)-(1-苯甲氧基羰基-)乙胺基)-磷酰基]-5-氟-2’-脱氧尿嘧啶核苷(NUC-3073)的制备将0.25克5-氟-2’-脱氧尿嘧啶核苷(5-FdU)溶于10mL干燥的四氢呋喃，加入1ml1M叔特丁基氯化镁的THF溶液，搅拌0.5h，搅拌下加入0.8gii-2溶于2mlTHF的溶液，搅拌12h。减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺(100∶5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的核苷磷酸酯/酰胺衍生物，及其异构体，及其非毒性药学上可接受的盐，及其溶剂合物：

【技术特征摘要】
1.式I所示的核苷磷酸酯/酰胺衍生物，及其异构体，及其非毒性药学上可接受的盐，及其溶剂合物：式I中，Nu代表如下解结构的核苷残基：R1选自碳原子数1-5的烷基、碳原子数1-7的环烷基、或碳原子数1-8的芳香烷基；R2选自H或碳原子数1-5的烷基；P原子上取代基的构型为R型或S型。2.根据权利要求1的核苷磷酸酯/酰胺衍生物，及其异构体，及其非毒性药学上可接受的盐，及其溶剂合物，其结构如下所示：式Ia中，R1选自碳原子数1-5的烷基、碳原子数1-7的环烷基、或碳原子数1-8的芳香烷基；R2选自H或碳原子数1-5的烷基；P原子上取代基的构型为R型或S型。3.根据权利要求1的核苷磷酸酯/酰胺衍生物，及其异构体，及其非毒性药学上可接受的盐，及其溶剂合物，其结构如下所示：式Ib中，R1选自碳原子数1-5的烷基、碳原子数1-7的环烷基、或碳原子数1-8的芳香烷基；R2选自H或碳原子数1-5的烷基；P原子上取代基的构型为R型或S型。4.根据权利要求2的核苷磷酸酯/酰胺衍生物的S-异构体，及其非毒性药学上可接受的盐，及其溶剂合物，其结构如下所示：式Sp-Ia中，R1选自碳原子数1-5的烷基、碳原子数1-7的环烷基、或碳原子数1-8的芳香烷基；R2选自H或碳原子数1-5的烷基；异构体的纯度de≥98％。5.根据权利要求2的核苷磷酸酯/酰胺衍生物的R-异构体，及其非毒性药学上可接受的盐，及其溶剂合物，其结构如下所示：式Rp-Ia中，R1选自碳原子数1-5的烷基、碳原子数1-7的环烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：仲伯华，杨家俊，
申请(专利权)人：北京美倍他药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11