一种手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的简便、高效的制备方法。本发明专利技术通过采用甲亚胺亚胺类1,3‑偶极子(Azomethine Imines)和含手性辅基的三氟甲基α,β‑不饱和酰亚胺类化合物作为亲偶极子，通过1,3‑偶极环加成反应，在无催化剂、无添加剂的反应条件下，绿色合成手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物。本发明专利技术操作简便，产率高，非对映选择性好，所使用的反应试剂无毒，绿色环保。通过该方法制备得到的手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物是含氮杂环类化合物的一个重要分支，由于其具有良好的生物活性，从而被广泛应用于农药和医药中。

【技术实现步骤摘要】
一种手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的制备方法
本专利技术属于有机化合物合成工艺应用
，涉及手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的制备方法。
技术介绍
吡唑类化合物具有广谱的生物活性，人们发现其在消炎、止痛、杀菌、抗癌、抗高血糖的方面具有良好的药理活性(Manikannan,R；Venkatesan,R；Muthusubramanian,S.Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20:6920-6923.)。比如最早被研发的特效药物Antipyrine具有优良的镇痛、消炎作用(Pericherla,S；Mareddy,J；Geetha,RDP.J.Brazil.Chem.Soc,2007,18(2):384-390.)。三氟甲基具有强电负性、强稳定性、亲油性和稳定的C-F键等特性，在化合物中引入-CF3基团后能够显著改变化合物的酸性、偶极距、极性、亲脂性以及代谢稳定性(卿凤翎.有机化学,2012,32(5):815-824.)。例如，在减肥药苯丙胺中引入三氟甲基后，可以提高药效8到10倍。三氟甲基取代的含氮五元杂环，吡咯烷酯类化合物，是一种有效的自杀抑制剂(李汝麟.有机氟工业,1991,(4):12-19.)。因此，将三氟甲基引入到吡唑烷酮衍生物的方法十分重要。不对称催化是合成手性化合物最为经济有效的一类方法。目前，通过不对称催化反应的方法合成手性吡唑烷酮衍生物有以下报道：(1)Cu(II)与手性双恶唑啉配体的络合物催化N,N'-环甲亚胺亚胺偶极子与2-丙烯酰基-3-吡唑烷酮之间的催化不对称1,3-偶极环加成反应(Sibi,M.；Rane,D.；Stanley,L.M.；Soeta,T.Org.Lett.2008,10,2971-2974.)；(2)CuHMDS与(S)-DIPBINAP结合催化N,N'-环甲亚胺亚胺偶极子与炔之间的催化不对称1,3-偶极环加成反应(Imaizumi,T.；Yamashita,Y.；Kobayashi,S.J.Am.Chem.Soc.2012,134,20049-20052.)；(3)手性磷酸催化N,N'-环甲亚胺亚胺偶极子与吲哚类衍生物(3-alkylideneoxindoles)之间的催化不对称1,3-偶极环加成反应(Hong,L.；Kai,M.；Wu,C.；Sun,W.；Zhu,G.；Li,G.；Yao,X.；Wang,R.Chem.Commun.2013,49,6713-6715.)。然而，以上方法没有引入三氟甲基，并且存在底物适用范围窄、产率低、采用有毒试剂或金属催化剂等诸多问题。因此，进一步开发手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的新型高效环保的合成方法具有极其重要的研究价值。
技术实现思路
基于以上现有技术的不足，本专利技术所解决的技术问题在于提供一种采用引入手性辅基诱导不对称合成手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的方法，其具有操作简便，绿色环保，应用性强的特点。为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的制备方法，通过采用甲亚胺亚胺类偶极子(AzomethineImines)和含手性辅基的三氟甲基α,β-不饱和酰亚胺类化合物作为亲偶极子，通过1,3-偶极环加成反应，在无催化剂、无添加剂的反应条件下，绿色合成手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物，其按照如下化学反应方程式在溶剂中进行：式中：R1为H、(4R)-Bn、(4R)-Ph，R为苯基或环己基。作为上述技术方案的优选，本专利技术提供的手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的制备方法进一步包括下列技术特征的部分或全部：作为上述技术方案的改进，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或者乙腈。作为上述技术方案的改进，所述制备方法的反应温度为室温。作为上述技术方案的改进，所述化合物a与化合物b的摩尔比为1:1～1:1.5。作为上述技术方案的改进，所述制备方法的反应时间为48-72小时，搅拌反应。作为上述技术方案的改进，如上所述的手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的制备方法，包含如下步骤：室温下，将化合物a、化合物b和溶剂混合搅拌48-72小时，其中化合物a与化合物b的摩尔比为1:1.2-1:1.5，并且化合物a的溶度为0.5mol/L；反应结束后，通过硅胶柱层析色谱分离，洗脱剂为体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液与现有技术相比，本专利技术的技术方案具有如下有益效果：本专利技术制备所得的手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物，操作简便，绿色环保，应用性强，为以后手性药物和天然产物的合成奠定基础。上述说明仅是本专利技术技术方案的概述，为了能够更清楚了解本专利技术的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本专利技术的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下结合优选实施例，详细说明如下。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍。图1是本专利技术优选实施例1所制备产物A的核磁氢谱图；图2是本专利技术优选实施例1所制备产物A的核磁碳谱图；图3是本专利技术优选实施例1所制备产物A的核磁氟谱图；图4是本专利技术优选实施例2所制备产物B的核磁氢谱图；图5是本专利技术优选实施例2所制备产物B的核磁碳谱图；图6是本专利技术优选实施例2所制备产物B的核磁氟谱图；图7是本专利技术优选实施例2所制备产物C的核磁氢谱图；图8是本专利技术优选实施例2所制备产物C的核磁碳谱图；图9是本专利技术优选实施例2所制备产物C的核磁氟谱图；图10是本专利技术优选实施例3所制备产物D的核磁氢谱图；图11是本专利技术优选实施例3所制备产物D的核磁碳谱图；图12是本专利技术优选实施例3所制备产物D的核磁氟谱图；图13是本专利技术优选实施例3所制备产物E的核磁氢谱图；图14是本专利技术优选实施例3所制备产物E的核磁碳谱图；图15是本专利技术优选实施例3所制备产物E的核磁氟谱图；图16是本专利技术优选实施例1所制备产物A的单晶图；图17是本专利技术优选实施例3所制备产物E的单晶图。具体实施方式下面详细说明本专利技术的具体实施方式，其作为本说明书的一部分，通过实施例来说明本专利技术的原理，本专利技术的其他方面、特征及其优点通过该详细说明将会变得一目了然。实施例1室温下，在反应瓶中加入(E)-3-(4,4,4-三氟-2-烯酰基)-2-恶唑烷酮(0.1mmol,20.9mg)，R-苯基-N,N'-环甲亚胺亚胺偶极子(0.12mmol,20.9mg)，二氯甲烷(0.25mL)，反应72小时后分离纯化得到外消旋的目标产物A：(endo)-((1S,2R,3S)-1-苯基-3-(三氟甲基)-吡唑并[1,2]吡唑-2-羰基)-2-恶唑烷酮(1C)，其结构式为：所得产物A为白色固体，产率为99％。将所得产物进行核磁共振测试，所得图谱如图1(氢谱)、图2(碳谱)和图3(氟谱)所示，单晶图见附录图16。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝6.8Hz,3H),7.11(d,J＝6.2Hz,2H),5.51-5.33(m,1H),5.07(t,J＝6.9Hz,1H),4.77(d,J＝7.6Hz,1H),4.38-4.18(m,1H),4.00-3.79(m,2H),3.43-3.21(m,2H),3.12-2.96(m,1H),2.40(ddd,J＝17.3,9.7,3.0Hz,1H),2.09-1.92(m,1H).13本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的制备方法，其特征在于，按照如下化学反应方程式在溶剂中进行：

【技术特征摘要】
1.一种手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的制备方法，其特征在于，按照如下化学反应方程式在溶剂中进行：式中：R1为H、(4R)-Bn、(4R)-Ph，R为芳基或环己基。2.如权利要求1所述的手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或者乙腈。3.如权利要求1所述的手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法的反应温度为室温。4.如权利要求1所述的手性含三氟甲基吡唑烷酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述化合物a与化合物b...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄毅勇，欧志，寇英达，
申请(专利权)人：武汉理工大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42