一种负载糖尿病治疗多肽的口服制剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体为一种负载糖尿病治疗多肽的口服制剂及其制备方法。其以醇溶蛋白为主要载体、负载糖尿病治疗多肽药物、包含稳定剂、肠道黏附剂和肠道吸收促进剂的纳米粒子。醇溶蛋白纳米粒子可以保护所负载的多肽在胃部不被降解以及增加纳米粒子在肠道的黏附性；多肽/吸收促进剂复合物可以增加多肽在肠道的吸收，增加多肽表面的疏水性，从而增加亲水的多肽在醇溶蛋白纳米粒子中的负载率；吸收促进剂提高纳米粒子在消化过程不同阶段被吸收的机会；肠道黏附剂增加醇溶蛋白纳米粒子在肠道的黏附性、在水溶液中的稳定性、以及抵抗蛋白酶解的能力。本发明专利技术提供的口服制剂，大幅提高多肽药物的口服生物利用率，提高糖尿病治疗效果。

A kind of oral preparation loaded with diabetic therapeutic polypeptide and its preparation method

The invention belongs to the technical field of medicine, in particular to an oral preparation loaded with diabetic therapeutic polypeptide and a preparation method thereof. Its main carrier is gliadin, loaded with polypeptide drugs for diabetes treatment, nanoparticles containing stabilizers, intestinal adhesives and intestinal absorption enhancers. Gliadin nanoparticles can protect the loaded polypeptides from degradation in the stomach and increase the adhesion of nanoparticles in the intestine; polypeptide/absorption enhancer complex can increase the absorption of polypeptides in the intestine, increase the hydrophobicity of the surface of polypeptides, thereby increasing the loading rate of hydrophilic polypeptides in gliadin nanoparticles; absorption enhancers can improve the non-degradation of nanoparticles in the digestion process. Intestinal adhesives increase the adhesion of gliadin nanoparticles to the intestine, their stability in aqueous solution, and their resistance to proteolysis. The oral preparation provided by the invention greatly improves the oral bioavailability of polypeptide drugs and improves the therapeutic effect of diabetes mellitus.

【技术实现步骤摘要】
一种负载糖尿病治疗多肽的口服制剂及其制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种负载糖尿病治疗多肽的口服制剂及其制备方法。
技术介绍
糖尿病是一种常见的代谢性疾病，患者需终身用药。在这种长期性疾病的治疗过程中，药物的安全性、有效性和顺应性均至关重要。胰岛素是1型糖尿病和2型糖尿病中晚期患者的主要治疗药物。自上世纪以来，研究者们发现肠道分泌的肠促胰岛素可以促使胰岛β-细胞血糖依赖性地分泌胰岛素【TheLancet,1987,330(8571):1300-1304.】。胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)类似物是目前临床上用于糖尿病治疗的主要肠促胰岛素，该类药物在降低患者血糖的同时较少出现低血糖症状，并且对胰岛β-细胞有一定的保护作用【Advanceddrugdeliveryreviews,2016,106:196-222.】。胰岛素和GLP-1类似物均为多肽类药物，口服生物利用度极低，目前只能通过注射方式给药。对胰岛素而言，若能通过口服方式给药，胰岛素经肝门静脉吸收的方式与胰腺分泌胰岛素的方式更为相似，可以缓解皮下注射时因外周组织低血糖而导致的体重增加和脂肪代谢障碍问题【Journalofdiabetesscienceandtechnology,2009,3(3):562-567.；NatureReviewsDrugDiscovery,2002,1(7):529.】。同样，对GLP-1类似物而言，若能通过口服方式给药，使其通过胃肠道经肝门静脉吸收，则与生理状态下GLP-1的分泌方式更为相似，从而可以降低全身循环的药量，增加用药安全性【Advanceddrugdeliveryreviews,2016,106:193-195.】。对于需要终身用药的糖尿病患者来说，口服是最方便、经济的用药方式，也可以避免因长期注射而带来的炎症、组织坏死等问题【Diabetescare,2002,25(3):593-598.】。蛋白/多肽类药物的口服制剂一直是药物研究领域的一个热点问题【Advanceddrugdeliveryreviews,2016,106:196-222.】，需要解决的问题主要有三个：一是消化道中剧烈的pH变化会影响蛋白/多肽药物的稳定性；二是消化道中大量存在的蛋白酶使得蛋白/多肽药物快速降解；三是蛋白/多肽自身的分子量较大并且具有较强的表面亲水性导致蛋白/多肽药物很难穿过肠壁细胞膜进入血液循环【Advanceddrugdeliveryreviews,2016,106:256-276.】。醇溶蛋白是一类不溶于水、但溶于乙醇或者乙醇-水混合溶剂的蛋白。玉米蛋白是一种从玉米谷物中提取的醇溶蛋白，主要由α、β、γ和δ-玉米蛋白组成【Industrialcropsandproducts,2001,13(3):171-192.】，具有良好的生物相容性和生物可降解性，已被FDA批准用于食品中【CurrentOpinioninColloid&InterfaceScience,2014,19(5):450-458.】。玉米蛋白富含疏水性氨基酸残基，缺乏碱性和酸性氨基酸残基，因此玉米蛋白能溶于40%~95%的乙醇溶液而不溶于水【SoftMatter,2013,9(25):5933-5941.】，可用于制备包载亲脂性药物的纳米粒子【Molecularpharmaceutics,2017,14(3):757-769.】。由于疏水性的玉米蛋白纳米粒子在水溶液中容易发生聚集【FoodHydrocolloids,2015,49:127-134.】，在体系中添加稳定剂，如酪蛋白、泊洛沙姆、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯等两亲性大分子可以增加玉米蛋白纳米粒子在水溶液中的稳定性【Journalofagriculturalandfoodchemistry,2010,58(23):12497-12503.;AapsPharmscitech,2012,13(3):919-927;Molecularpharmaceutics,2013,10(5):2062-2070.】。玉米蛋白对胃蛋白酶具有一定的抵抗能力，可以增加所负载的药物在胃部的稳定性【CurrentOpinioninColloid&InterfaceScience,2014,19(5):450-458.】。麦醇溶蛋白是存在于小麦、黑麦、大麦等籽粒中的主要蛋白之一，是小麦面筋蛋白的主要成分之一，主要分为α、β、γ、ω四种醇溶蛋白，溶于60%~80%乙醇溶液而不溶于水。麦醇溶蛋白具有胃肠黏膜黏附性，可以负载疏水药物和增加所负载药物的口服生物利用度【PharmaceuticalResearch,2001,18(11):1521-1527.】。胆酸是一种由肝脏产生的两亲性小分子，其常见的衍生物有脱氧胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸等。作为肠道吸收促进剂，胆酸及其衍生物被广泛地用于口服递送多肽的配方中【Advanceddrugdeliveryreviews,2016,106:277-319.】【美国授权专利US7196059】。研究表明，在负载胰岛素的脂质体中加入胆酸或胆酸衍生物能增加胰岛素的抗酶解能力和增加上皮细胞对脂质体的内吞【EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics,2012,81(2):265-272.】。小肠中的胆酸转运受体能够转运表面带有胆酸基团的纳米粒子，促使纳米粒子跨过小肠细胞膜进入循环系统【DrugDelivery,2018,25(1):1224–123】。负载胰岛素的纳米粒子经胆酸受体转运入细胞后具有溶酶体逃逸能力，可以避免胰岛素在细胞内的降解【Biomaterials,2018,151:13-23.】。磷脂是一种两亲性的小分子，是细胞膜的主要组成成分之一，具有良好的生物相容性【DrugDelivery,2006,13(1):19-24.】。具有亲水头部和两条疏水链的磷脂具有稳定界面膜的能力【Biochemistry,1971,10(7):1111-1120.;Progressinlipidresearch,2002,41(1):66-97.】、形成双分子层负载药物的能力、与药物形成磷脂复合物从而增加药物的疏水性并保护药物的作用【Biomaterials,2012,33(5):1583-1588.;FoodChemistry,2009,116(4):923-928.】。由磷脂构建的乳液、脂质体、磷脂复合物等均表现出良好的促口服吸收作用【DrugDeliv.13(2006)19–24.;EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics,2012,81(2):265-272.;InternationalJournalofNanomedicine,2016,11:761.】。肠道黏附剂可以通过氢键、静电作用、疏水作用和范德华力与肠道黏液层的多糖或蛋白结合，从而可以增加药物制剂在肠道的驻留时间，提高药物在肠道的浓度，增加药物在肠道的吸收效率，达到提高药物口服生物利用度的目的【Advanceddrugdelive本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种负载糖尿病治疗多肽的口服制剂，其特征在于，是一种以醇溶蛋白为主要载体，负载有糖尿病治疗多肽药物，且包含稳定剂、肠道黏附剂和肠道吸收促进剂的纳米粒子体系。

【技术特征摘要】
1.一种负载糖尿病治疗多肽的口服制剂，其特征在于，是一种以醇溶蛋白为主要载体，负载有糖尿病治疗多肽药物，且包含稳定剂、肠道黏附剂和肠道吸收促进剂的纳米粒子体系。2.根据权利要求1所述的负载糖尿病治疗多肽的口服制剂，其特征在于，所述负载有糖尿病治疗多肽药物包括：负载糖尿病治疗多肽/吸收促进剂复合物，以及负载糖尿病治疗多肽两种情形。3.根据权利要求1所述的负载糖尿病治疗多肽的口服制剂，其特征在于，所述多肽药物，选自胰岛素、胰岛素衍生物、赖脯胰岛素、PEG赖脯胰岛素、门冬胰岛素、赖谷胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素、利拉鲁肽、艾塞那肽、艾塞那肽-4、索马鲁肽、GLP-1激动剂、利西拉肽、他司鲁肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽、普兰林肽、胰高血糖素样肽-1类似物。4.根据权利要求1、2或3所述的负载糖尿病治疗多肽的口服制剂，其特征在于，所述醇溶蛋白，是不溶于水但溶于乙醇或者乙醇-水混合溶剂的蛋白，选自玉米醇溶蛋白、麦醇溶蛋白。5.根据权利要求4所述的负载糖尿病治疗多肽的口服制剂，其特征在于，所述稳定剂，是能够增加纳米粒子稳定性的两亲性大分子，选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、酪蛋白、泊洛沙姆、卡波姆、聚维酮、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、羧甲基化淀粉。6.根据权利要求1、2、3或5所述的负载糖尿病治疗多肽的口服制剂，其特征在于，所述肠道黏附剂，是一类和肠道黏液层有亲和力、能够增加纳米粒子在肠道驻留时间的高分子聚合物，选自卡波姆、壳聚糖、海藻酸钠、聚乙二醇、聚丙烯酸、果胶、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯聚合物以及其衍生物。7.根据权利要求6所述的负载糖尿病治疗多肽的口服制剂，其特征在于，所述肠道吸收促进剂，选自胆酸、胆酸衍生物、脱氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、石胆酸、去氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚萍，包晓燕，张喆，李虹香，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海,31