用于治疗癌症的免疫检查点抑制剂和细胞毒性T细胞制造技术

本文提供用于治疗癌症的方法，所述方法包括联合施用免疫检查点抑制剂和包括细胞毒性T细胞(CTL)的组合物。

Immune Checkpoint Inhibitors and Cytotoxic T Cells for Cancer Therapy

This article provides methods for the treatment of cancer, including the combination of immunological checkpoint inhibitors and combinations including cytotoxic T cells (CTL).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的免疫检查点抑制剂和细胞毒性T细胞相关申请本申请要求于2016年5月25日提交的美国临时专利申请序列号62/341,402的优先权的权益，其特此通过引用被整体并入。背景鼻咽癌是一种开始于鼻咽中的头颈癌。最近，有新出现的证据表明，暴露于EB病毒(EBV)能够促成鼻咽癌的病理学。EB病毒相关性鼻咽癌(NPC)在东南亚地区是地方性的，其中中国南方每10万人发病率高达25-50个病例。虽然目前的标准疗法对于患有I期或II期疾病的子集通常是治愈性的，但是高比例的患者复发并且许多患者仍然最初被诊断患有晚期III期或IV期疾病，其中总体5年的存活率显著降低。因此，存在对于开发用于NPC的改进的疗法的需要。概述在某些方面，本文提供通过施用(例如，联合地)免疫检查点抑制剂和包括细胞毒性T细胞(CTL)的组合物来在受试者中治疗癌症(例如，NPC)的方法，所述细胞毒性T细胞(CTL)表达对于I类MHC上呈递的癌症相关性肽特异性的T细胞受体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是与免疫检查点蛋白(如CTLA4、PD-1、PD-L1、PD-L2、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、KIR、LAG-3、TIM-3、IDO、TDO和VISTA)结合的蛋白质或多肽(例如，抗体或抗体的抗原结合片段)。在一些实施方案中，免疫检查点蛋白是CTLA4、PD-1、PD-L1、TIM-3或LAG-3。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂与免疫检查点蛋白结合，使得免疫检查点抑制剂抑制免疫检查点蛋白的活性。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂抑制免疫检查点蛋白与相关受体/配体之间的相互作用。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、皮地利珠单抗(pidilizumab)、AMP-224、AMP-514、STI-A1110、TSR-042、RG-7446、BMS-936559、BMS-936558、MK-3475、CTO11、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0020718C、AUR-012和STI-A1010。在一些实施方案中，组合物中的细胞毒性T细胞可以对于I类MHC上呈递的任何癌症相关性肽(例如，由受试者中的肿瘤细胞和/或癌细胞表达的癌症相关性肽)是特异性的。在一些实施方案中，癌症相关性肽是病毒肽。在一些实施方案中(例如，当受试者患有EBV相关性NPC或另一种EBV相关性癌症时)，病毒肽是EBV肽。在一些实施方案中，EBV肽包括LMP1肽、LMP2A肽、和/或EBNA1肽。在一些实施方案中，CTL对于受试者是同种异体的(例如，从细胞库获得)。在一些实施方案中，CTL对于受试者是自体的。CTL和免疫检查点抑制剂可以被共同施用或顺序施用。在一些实施方案中，方法还包括向受试者施用化学治疗剂。在一些方面，本文提供在受试者中治疗癌症(例如鼻咽癌)的方法，所述方法包括通过将包括CTL的样品与呈递CMV肽的抗原呈递细胞(APC)孵育、从而诱导样品中肽特异性CTL的增殖来生成肽特异性CTL，以及将肽特异性CTL与本文所描述的免疫检查点抑制剂组合施用至受试者。在一些实施方案中，通过将APC与编码EBV肽的核酸构建体(例如，AdE1-LMPpoly)孵育、从而诱导APC呈递EBV肽，来使APC呈递EBV肽。在一些实施方案中，APC可以是B细胞、抗原呈递T细胞、树突状细胞、或人工抗原呈递细胞(例如，表达CD80、CD83、41BB-L和/或CD86的细胞系(如aK562细胞))。在一些实施方案中，EBV肽包括LMP1肽或LMP1肽的片段、LMP2A肽或LMP2A肽的片段、和/或EBNA1肽或EBNA1肽的片段。在一些实施方案中，EBV肽包括表1中列出的序列。在一些实施方案中，一种或更多种免疫检查点抑制剂被施用。可以通过本领域已知的任何技术施用免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂被瘤内施用。在一些实施方案中，样品包括一种或更多种细胞因子或外周血单核细胞(PBMC)。附图的简要说明图1具有两幅图片，所述图片示出免疫检查点分子(即，LAG-3、TIM-3、CTLA4、或PD-1)的表达。图片A描绘了表达PD-1、TIM-3、LAG-3和CTLA-4的HLA-多聚体阳性CD8阳性淋巴细胞的百分比。图片B描绘了在过继性T细胞疗法后显示出病情稳定(SD)或疾病进展(PD)的患有无/微小残留病变(N/MRD)和活动性复发性/转移性疾病(ARMD)的NPC患者中施用的CTL免疫疗法中PD-1阳性淋巴细胞、TIM-3阳性淋巴细胞、LAG-3阳性淋巴细胞和CTLA-4阳性淋巴细胞的百分比。详细说明概述在某些方面，本文提供使用组合疗法在受试者中治疗癌症的方法，所述组合疗法包含与细胞毒性T细胞(CTL)免疫疗法组合的一种或更多种免疫检查点抑制剂的施用(例如，联合施用)。在一些实施方案中，癌症是EBV相关性NPC，并且施用至受试者的CTL表达T细胞受体，所述T细胞受体对于I类MHC上呈递的表达肽和EBV表位具有结合特异性。定义为了方便起见，此处收集了说明书、实施例和所附权利要求中采用的某些术语。本文中使用冠词“一(a)”和“一(an)”指所述冠词的一个或多于一个(即，至少一个)语法对象。举例来说，“一要素”意指一个要素或多于一个要素。如本文所使用的，术语“施用”意指向受试者提供药剂或药物组合物，并且包含(但不限于)由医疗技术人员施用和自我施用。这样的药剂可以含有例如本文所描述的肽、本文提供的抗原呈递细胞和/或本文提供的CTL。术语“生物样品”、“组织样品”或简单地“样品”各自指从受试者的组织获得的细胞的集合。组织样品的来源可以是如来自新鲜、冷冻和/或保存的器官、组织样品、活组织检查、或抽出物的实体组织；血液或任何血液成分、血清、血液；体液，如脑脊液、羊水、腹膜液或间质液、尿液、唾液、粪便、眼泪；或来自受试者的妊娠或发育的任何时间的细胞。术语“结合”或“相互作用”指由于例如生理条件下的静电相互作用、疏水相互作用、离子相互作用和/或氢键相互作用而在两个分子之间(例如，T细胞受体(TCR)和肽/MHC之间)的缔合(其可以是稳定的缔合)。如本文所使用的，术语“癌症”包含(但不限于)实体肿瘤和血液传播肿瘤。术语癌症包含皮肤、组织、器官、骨骼、软骨、血液和血管的疾病。术语“癌症”还包含原发性癌症和转移性癌症。术语“表位”意为能够与抗体特异性结合的蛋白决定簇。表位通常由分子的化学活性表面基团(如氨基酸或糖侧链)组成。某些表位可以由T细胞受体或抗体能够结合的特定氨基酸序列限定。如本文所使用的，短语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内适合于与人类和动物的组织接触，而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些药剂、化合物、材料、组合物和/或剂量。如本文所使用的，短语“药学上可接受的载体”意为药学上可接受的材料、组合物或运载体(vehicle)(如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、或溶剂包封材料)，其涉及将药剂从器官、或身体的一部分携带或转运至另一器官、或身体的一部分。每种载体在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可以用作本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用免疫检查点抑制剂和包括细胞毒性T细胞(CTL)的组合物，所述细胞毒性T细胞(CTL)表达对于I类MHC上呈递的癌症相关性肽特异性的T细胞受体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.25 US 62/341,4021.一种在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用免疫检查点抑制剂和包括细胞毒性T细胞(CTL)的组合物，所述细胞毒性T细胞(CTL)表达对于I类MHC上呈递的癌症相关性肽特异性的T细胞受体。2.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是与免疫检查点蛋白结合的蛋白质或多肽。3.如权利要求2所述的方法，其中所述免疫检查点蛋白是CTLA4、PD-1、PD-L1、PD-L2、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、KIR、LAG-3、TIM-3、IDO、TDO或VISTA。4.如权利要求3所述的方法，其中所述免疫检查点蛋白是PD-1、PD-L1、TIM-3、LAG-3或CTLA4。5.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是与免疫检查点蛋白结合的抗体或所述抗体的抗原结合片段。6.如权利要求5所述的方法，其中所述免疫检查点蛋白是CTLA4、PD-1、PD-L1、PD-L2、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、KIR、LAG-3、TIM-3、IDO、TDO或VISTA。7.如权利要求6所述的方法，其中所述免疫检查点蛋白是PD-1、PD-L1、TIM-3、LAG-3或CTLA4。8.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是纳武单抗、派姆单抗、皮地利珠单抗、AMP-224、AMP-514、STI-A1110、TSR-042、RG-7446、BMS-936559、BMS-936558、MK-3475、CTO11、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0020718C、AUR-012和STI-A1010。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述癌症相关性肽是病毒肽。10.如权利要求9所述的方法，其中所述病毒肽是EB病毒(EBV)肽。11.如权利要求10所述的方法，其中所述EBV肽包括LMP1肽。12.如权利要求10所述的方法，其中所述EBV肽包括LMP2A肽。13.如权利要求10所述的方法，其中所述EBV肽包括EBNA1肽。14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述癌症是鼻咽癌(NPC)。15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述CTL对于所述受试者是自体的。16.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述CTL对于所述受试者是同种异体的...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·肯纳，C·史密斯，
申请(专利权)人：昆士兰医学研究所理事会，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU