ILC2的功能可塑性、免疫和COPD制造技术

本披露提供了一种通过抑制2型先天淋巴样细胞(ILC2)向1型先天淋巴样细胞(ILC1)的转化来治疗或预防与肺部炎症相关的疾病或障碍的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ILC2的功能可塑性、免疫和COPD
技术介绍
先天淋巴样细胞(ILC)是最近描述的组织驻留的先天淋巴样细胞群，其在炎症中具有不同的作用，包括防御病原体、维持上皮屏障功能、防范共生微生物群、组织修复、和代谢调节。(Artis,D.&Spits,H.Thebiologyofinnatelymphoidcells[先天淋巴样细胞的生物学].Nature[自然]517,293-301(2015)；McKenzie,A.,Spits,H.,&Eberl,G.InnateLymphoidCellsinInflammationandImmunity.[炎症和免疫中的先天淋巴样细胞]Immunity[免疫]41,366-374(2014))。尽管这些细胞数量有限，但它们对持续的免疫应答有显著影响。ILC被分类为与辅助性CD4+T细胞谱系非常相似的功能上离散的亚群(ILC1、ILC2和ILC3)。调节CD4+T细胞辅助性亚群的许多转录因子和细胞因子在相应的ILC组中也起关键作用。因此，T-bet已经显示对ILC1发育和功能是关键的，而GATA-3和RORγt分别是ILC2和ILC3功能所必需的。尽管ILC已被分组为不同的表型亚群，但是出现的证据表明ILC不是“固定的”，并且取决于炎症环境，这些细胞展示出相当大的功能可塑性。(Artis等人；Diefenbach,A.,Colonna,M.,&Koyasu,S.Development,Differentiation,andDiversityofInnateLymphoidCells[先天淋巴样细胞的发育、分化和多样性].Immunity[免疫]41,354-365(2014))。例如，人类ILC1可以应答于局部的环境信号(例如IL-1β、视黄酸和IL-23)而分化成ILC3。这种分化成ILC3的能力是双向的，因为ILC3可以在IL-12的存在下分化成ILC1。此外，肠驻留的ILC3共表达T-bet和RORγt，并且已经显示应答于微生物区系驱动的信号(IL-23、或IL-12+IL-18)而产生IFNγ。最后，ILC3可以应答于TLR2配体而产生IL-5和IL-13，这表明ILC3可以分化成ILC2。然而，尽管已经证明了ILC1和ILC3亚群之间的可塑性，但不清楚ILC2是否展示出任何生理学相关的功能柔性。最近的报告分析了不同ILC亚群之间的基因表达谱，揭示了ILC2是最同源的并且与其他亚群不同(Robinette,M.L.等人Transcriptionalprogramsdefinemolecularcharacteristicsofinnatelymphoidcellclassesandsubsets.[转录程序定义了先天淋巴样细胞类别和亚群的分子特征]NatImmunol[自然免疫学]16,306-317(2015))，这与ILC2可能具有比ILC1和ILC3更有限的过继替代表型的能力的观点是一致的。慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种与长期香烟烟雾暴露有关的障碍，并且其特征是肺功能进行性、不可逆的丧失。COPD患者的亚群在呼吸道感染后经历症状的急性恶化，并且这些恶化是发病率和死亡率的重要原因。呼吸道病原体流感、呼吸道合胞体病毒(RSV)、鼻病毒(HRV)和非分型流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)是COPD相关的恶化的主要疑似触发条件。预计到2030年，COPD将成为全球第三大死亡原因；然而，很少有人了解COPD相关的触发条件如何影响肺部的免疫应答。在小鼠模型中，许多IL-1家族成员细胞因子(包括IL-1、IL-18、和IL-33)与烟雾相关的炎症和恶化有关。(Kearley,J.等人CigaretteSmokeSilencesInnateLymphoidCellFunctionandFacilitatesanExacerbatedTypeIInterleukin-33-DependentResponsetoInfection.[香烟烟雾沉默了先天淋巴样细胞功能并促进I型白细胞介素-33依赖性感染应答恶化]Immunity[免疫]42,566-579(2015))。Kearley等人之前报道了香烟烟雾与ST2受体表达的显著再分布相关，其结果改变了肺部的IL-33应答性，远离Th2相关的ILC2对Th1-偏斜的NK细胞和巨噬细胞的应答。因此，肺部驻留ILC群的改变可对所得到的炎症应答的类型和量级产生显著影响。小鼠肺部的大多数ILC是ILC2，尽管有罕见但数量可观的1型和3型ILC。香烟烟雾暴露与肺部驻留ILC引起的Th2细胞因子的减少的产生相关，但这种环境下局部ILC亚群之间的动态和发育关系仍未进行探索。在本专利技术中，已经发现ILC2展示出相当大的功能可塑性，其依赖于促进ILC2向ILC1分化的局部IL-12和IL-18信号。
技术实现思路
ILC是粘膜免疫的关键介质，之前已经建立了组1和组3ILC之间的表型可塑性。本文证明了驻留肺部的ILC2还展示出应答于传染性或有害试剂的功能可塑性，其特征在于GATA-3的丧失并且伴随转换为产生ILC1的T-Bet+IFN-γ。Th1细胞因子、IL-12和IL-18诱导这种转化，而过继转移的GFP+ILC2簇在发炎区域内过继应答于病毒的ILC1样表型。在机制上，这些ILC1以T-bet依赖性方式显著增加病毒诱导的炎症。值得注意地，IL-12可以将人类ILC2转化为产生ILC1的T-bet+IFN-γ，并且COPD患者中ILC1的频率与疾病严重程度和恶化的敏感性相关联。总的来说，这些数据证明ILC2的功能可塑性可以导致恶化的抗病毒免疫，这可能对COPD等呼吸系统疾病产生不良结果。本专利技术的一些主要方面总结如下。另外的方面描述于此披露的具体实施方式、实例、附图、和权利要求书部分。此披露的每个部分中的描述旨在与其他部分一起阅读。此外，此披露的每个部分中所述的各种实施例能以各种不同的方式进行组合，并且所有此类组合旨在落入本专利技术的范围之内。在一个方面，本披露提供了抑制先天淋巴样细胞(亚群2)(ILC2)转化为先天淋巴样细胞(亚群1)(ILC1)的方法，该方法包括使ILC2与调节剂接触，该调节剂预防ILC2转换为T-bet+IFNγ+ILC1、保持或阻遏ILC1上IL-12受体或IL-18受体表达的水平、和/或保持或增加ILC2上ST2或GATA3表达的水平。在披露的方法中，与调节剂接触的ILC2可以是ILC2的局部库，或定位于肺部或肺部组织，或可以是循环ILC2。在本专利技术的另外的方面，抑制转化为ILC1的ILC2可以是循环ILC2，或可以是定位于其他组织(特别是可能受肺部炎症疾病或COPD影响或与其相关的组织)的ILC2。在其他方面，本披露提供了预防或治疗有需要的受试者中与肺部炎症相关的疾病或障碍的方法，其中与ILC1的预定水平相比和/或与一个或多个对照样品中的ILC1水平相比，在取自受试者的一个或多个样品中确定该受试者具有升高的ILC1水平。在其他方面，本专利技术还提供了预防或治疗有需要的受试者中与肺部炎症相关的疾病或障碍的方法，由此与ILC1/ILC2的预定比率相比和/或与一个或多个对照样品中的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抑制先天淋巴样细胞(亚群2)(ILC2)转化为先天淋巴样细胞(亚群1)(ILC1)的方法，所述方法包括使所述ILC2与调节剂接触，所述调节剂预防所述ILC2转换为T‑bet+IFNγ+ILC1、保持或阻遏ILC1中IL‑12受体和/或IL‑18受体表达的水平、和/或保持或增加ILC2中ST2、CRTH2和/或GATA3表达的水平。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.22 US 62/3264651.一种抑制先天淋巴样细胞(亚群2)(ILC2)转化为先天淋巴样细胞(亚群1)(ILC1)的方法，所述方法包括使所述ILC2与调节剂接触，所述调节剂预防所述ILC2转换为T-bet+IFNγ+ILC1、保持或阻遏ILC1中IL-12受体和/或IL-18受体表达的水平、和/或保持或增加ILC2中ST2、CRTH2和/或GATA3表达的水平。2.如权利要求1所述的方法，其中所述调节剂是抑制剂或激动剂。3.如权利要求2所述的方法，其中所述抑制剂或激动剂是小分子或抗体或其抗原结合片段。4.如权利要求3所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段选自人类抗体、人源化抗体、嵌合抗体、重组抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、及其抗原结合片段。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述调节剂是单克隆抗体或其抗原结合片段。6.如权利要求5所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自Fv、Fab、F(ab')2、Fab'、dsFv片段、单链Fv(scFV)、sc(Fv)2、二硫化物-连接的(dsFv)、双抗体、三体抗体、四体抗体、迷你抗体、或单链抗体。7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中与所述调节剂接触的所述ILC2定位于肺部或肺部组织。8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中与所述调节剂接触的所述ILC2是循环ILC2。9.一种预防或治疗有需要的受试者中与肺部炎症相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括给予所述受试者疾病调节药物，由此与ILC1的预定水平相比和/或与一个或多个对照样品中ILC1的水平相比，在取自所述受试者的一个或多个样品中确定所述受试者具有升高的ILC1水平。10.一种预防或治疗有需要的受试者中与肺部炎症相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者给予疾病调节药物，由此与ILC1/ILC2的预定水平相比和/或与一个或多个对照样品中ILC1/ILC2的水平相比，在取自所述受试者的一个或多个样品中确定所述受试者具有升高的ILC1/ILC2水平。11.一种预防或治疗有需要的受试者中与肺部炎症相关的疾病或障碍的恶化的方法，所述方法包括给予所述受试者疾病调节药物，由此与ILC1的预定水平相比和/或与一个或多个对照样品中ILC1的水平相比，在取自所述受试者的一个或多个样品中确定所述受试者具有升高的ILC1水平。12.如权利要求9-11中任一项所述的方法，其中所述肺部炎症是由香烟烟雾、细菌感染或病毒感染引起的。13.如权利要求9-12中任一项所述的方法，其中所述疾病或障碍是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。14.如权利要求11所述的方法，其中所述恶化是由香烟烟雾、细菌感染或病毒感染引起的。15.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：AA亨布尔斯，JS西尔弗，R科尔贝克，
申请(专利权)人：免疫医疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US