本文公开的组合物及其方法用于抑制或降低经受CAR T细胞疗法的受试者中细胞因子释放综合征或细胞因子风暴的发生率，其中所述受试者被施用包含凋亡细胞或凋亡细胞上清液的组合物。在某些情况下，本文公开的组合物及其方法不降低CAR T细胞疗法的功效。本文还公开了用于抑制或降低经历细胞因子释放综合征或细胞因子风暴的受试者中细胞因子产生的组合物和方法，包括施用包含凋亡细胞或凋亡细胞上清液的组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症治疗的联合免疫疗法和细胞因子控制疗法
本文公开了用于在CART细胞癌疗法期间维持或增加表达嵌合抗原受体的T细胞的增殖率的组合物及其方法。此外，本文公开了增加嵌合抗原受体T细胞癌症疗法的功效的组合物及其方法，其中，受试者经历细胞因子释放综合征或细胞因子风暴的发生率得以降低或抑制。本文所公开的方法包括：包含施用CART细胞和附加剂方法，该附加剂包含凋亡细胞、凋亡细胞上清液、CTLA-4阻断剂，α-1抗胰蛋白酶或其片段或其类似物、碲基化合物或免疫调节剂、或其任何组合。
技术介绍
虽然癌症的标准治疗是手术，化学疗法和放射疗法，但目前正在开发和测试改进的方法，诸如靶向免疫疗法。一种很有前景的的技术使用了过继细胞转移(ACT)，其中免疫细胞进行了修饰以识别和攻击它们的肿瘤。ACT的一个实例是当患者自身的细胞毒性T细胞或供体被工程改造以表达靶向肿瘤细胞表面上表达的肿瘤特异性抗原的嵌合抗原受体(CART细胞)。然后，这些CART细胞仅对表达肿瘤特异性抗原的细胞具有细胞毒性。临床试验已经表明，CART细胞疗法在控制晚期急性淋巴细胞白血病(ALL)和淋巴癌等疾病方面具有巨大潜力。然而，一些施用CART细胞疗法和其他免疫疗法的患者会发生危险且有时常常是危及生命的副作用，该副作用称为细胞因子释放综合征(CRS)或细胞因子风暴，其中输注的活化T细胞产生了细胞因子快速且大量释放到血流中的全身炎症反应，从而导致危险的低血压，高烧和寒战。在严重的CRS情况下，患者会发生细胞因子风暴(也称之为细胞因子级联或高细胞因子血症)，其中在细胞因子和具有高水平细胞因子的白细胞之间存在正反馈回路。这会导致潜在危及生命的并发症，该并发症包括心脏功能障碍，成人呼吸窘迫综合征，神经毒性，肾和/或肝衰竭，肺水肿和弥散性血管内凝血。例如，在最近的I期临床试验中，施用与T细胞上的CD28受体结合的单克隆抗体TGN1412的6名患者，显示为严重细胞因子风暴和多器官衰竭的情况。尽管TGN1412剂量比动物安全剂量低500倍，但仍然发生了这种情况(St.ClairEW:Thecalmafterthecytokinestorm:LessonsfromtheTGN1412trial.JClinInvest118:1344-1347,2008)。具有对CD19特异性的嵌合抗原受体(CAR)修饰的T细胞已显示出高度抗难治性血液恶性肿瘤的显着前景。据报道，患有复发/难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)的儿童和成人的临床反应完全缓解率高达90％。然而，现在已经观察到非常显著的毒性，并且多达30％的施用CAR-T细胞的受试者出现严重的CRS情形和可能的相关神经毒性。CRS是由于主要来自巨噬细胞/单核细胞的促炎细胞因子的大量分泌而发生，并且类似于巨噬细胞活化综合征和噬血细胞增多症，其响应于CAR-T分泌干扰素-γ(IFN-γ)和可能的其他细胞因子。迄今为止，正在评估皮质类固醇，诸如抗IL6疗法的生物疗法和抗炎药以控制施用CART细胞疗法的患者的细胞因子释放综合征。然而，类固醇可能影响CART细胞的活性和/或增殖，并使患者处于败血症和机会性感染的危险之中。抗炎药可能无法有效控制细胞因子释放综合征或细胞因子风暴，因为细胞因子风暴包括非常大量的细胞因子，而向患者输注抗炎药受到了限制。需要新的策略来控制细胞因子释放综合征，尤其是细胞因子风暴，以实现CART细胞疗法的潜力。在其他感染性和非感染性刺激之后，细胞因子风暴也是一个问题。在细胞因子风暴中，许多促炎性细胞因子，诸如白细胞介素-1(IL-1)，IL-6，干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNFα)被释放，导致低血压，出血，最终导致多器官衰竭。此外，IFN-γ还激发巨噬细胞，反过来，其可以分泌大量的促炎性细胞因子，包括IL-6和TNF-α。CRS是与CART细胞相关的最常见的潜在严重毒性，但它发生在与T细胞一起杀死癌细胞的其他疗法中，其他疗法包括双特异性T细胞结合(BiTE)抗体诸如blinatumomab，甚至发生在非T细胞疗法诸如利妥昔单抗中。然而，80-100％的患者中发生CART细胞是独特的，其中30％的ALL患者有严重的毒性，在某些患者中这可能是致命的。在1918年H1N1流感大流行和最近的禽流感H5N1感染中，可能具有健康免疫系统的年轻人有相对高的死亡率，这归因于细胞因子风暴。还已知该综合征发生在严重急性呼吸综合征(SARS)，Epstein-Barr病毒相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，革兰氏阴性败血症，疟疾和许多其他传染病(包括埃博拉病毒感染)的晚期或终末病例中。细胞因子风暴也可能源于非感染性原因，诸如急性胰腺炎，严重烧伤或创伤，或急性呼吸窘迫综合征。神经毒性可以单独地或作为综合征的一部分来考虑，包括精神状态改变，可逆性谵妄和类似癫痫发作的活动。患者可能会逐渐出现混乱、找词困难和失语症，最终变得迟钝。在这三种情况下，这些神经系统并发症需要插管和机械通气以保护气道。对患有神经系统并发症的患者进行脑部CT和MRI评估，除了可能的脑白质病在某些情况下，以及脑电图(EEG)和腰椎穿刺外，并没有发现变化。脑电图证实有癫痫样活动，在抗癫痫治疗后消退。通过腰椎穿刺获得在明显发生神经系统并发症时的三名患者的脑脊液(CSF)，分析显示淋巴细胞增多，通过进一步的qPCR分析，发现其由CART细胞组成，至少部分地由CART细胞组成。尽管在CAR-T细胞输注后CRS的发生率很高，但对该综合征的潜在生物学知之甚少。该病症类似于噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)和巨噬细胞活化综合征(MAS)，并且与细胞因子和趋化因子的显着升高有关。目前，很少有方法用于治疗CRS。托珠单抗是一种IL-6受体拮抗剂，用于治疗风湿性疾患。它被用于在临床试验中治疗CRS相关的毒性，现在广泛用于治疗CART细胞输注后说明书之外的毒性。托珠单抗可能在CART细胞输注后减轻或消除CRS相关的毒性。不受控制的研究表明，治疗ALL患者，当他们接受托珠单抗治疗由CART细胞引起的CRS时仍然会发生完全缓解。但是，仍然存在一些担忧，托珠单抗可能巧妙地削弱由CART细胞引起的抗恶性反应的深度或持续时间，因为尚未对托珠单抗对抗恶性肿瘤结果的影响进行正式研究。此外，大多数已公开的托珠单抗经验与ALL有关。托珠单抗可能损害CART细胞抗淋巴瘤或其他恶性肿瘤的功效，即使它不会损害CART细胞抗ALL的活性。普遍的共识是，如果施用初始托珠单抗时CRS没有改善，则应施用额外剂量的托珠单抗，或者应考虑使用另一种免疫抑制剂诸如皮质类固醇。当超过特定的血液动力学和器官功能阈值时，施用托珠单抗，而不是为了某一等级的CRS。这表明，由于担心其穿过血脑屏障的能力，并且在相当少的患者中托珠单抗并没有改善神经毒性，因此托珠单抗不应应用于神经毒性。系统性皮质类固醇已有效用于消除与CRS相关的毒性，有证据表明皮质类固醇可能抑制CART细胞持久性和抗恶性肿瘤的功效，正如之前在抗CD19CART细胞输注后ALL患者中报道的那样。为此，皮质类固醇疗法已用于托珠单抗失败后改善CRS。在CRS管理中使用或考虑的其他免疫抑制剂包括司妥昔单抗(siltuximab)，依那西普，英夫利昔单抗和阿本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种维持或增加表达嵌合抗原受体的T细胞(CAR T细胞)在CAR T细胞癌症疗法期间的增殖率的方法，该方法包括给经受CAR T细胞癌症疗法的受试者施用包含凋亡细胞或凋亡细胞上清液的组合物的步骤，其中，与经受CAR T细胞癌症疗法但未施用所述凋亡细胞或所述凋亡细胞上清液的受试者相比，所述受试者中所述增殖率得以维持或增加。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.18 US 62/296,622;2016.08.04 US 62/370,7411.一种维持或增加表达嵌合抗原受体的T细胞(CART细胞)在CART细胞癌症疗法期间的增殖率的方法，该方法包括给经受CART细胞癌症疗法的受试者施用包含凋亡细胞或凋亡细胞上清液的组合物的步骤，其中，与经受CART细胞癌症疗法但未施用所述凋亡细胞或所述凋亡细胞上清液的受试者相比，所述受试者中所述增殖率得以维持或增加。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法不降低或抑制所述CART细胞癌症疗法的功效。3.根据权利要求1所述的方法，其中，与未施用所述凋亡细胞或所述凋亡细胞上清液的受试者相比，所述受试者中细胞因子释放综合征(CRS)或细胞因子风暴的发生率得以抑制或降低。4.根据权利要求1所述的方法，其中包含所述凋亡细胞或所述凋亡细胞上清液的所述组合物的施用发生在CART细胞疗法之前、同时或之后。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述凋亡细胞上清液是凋亡细胞-白细胞上清液，其中在收集凋亡细胞-白细胞上清液前，共培养白细胞与所述凋亡细胞，且所述白细胞选自由吞噬细胞、巨噬细胞、树突细胞、单核细胞、B细胞、T细胞以及NK细胞组成的组。6.根据权利要求1所述的方法，其中与经受CART细胞癌症疗法但未施用所述凋亡细胞或所述凋亡细胞上清液的受试者相比，所述方法维持或增加受试者中IL-2的水平。7.一种增加嵌合抗原受体T细胞(CART细胞)癌症疗法功效的方法，所述方法包括施用CART细胞和附加剂的步骤，所述附加剂选自包含凋亡细胞、凋亡细胞上清液、CTLA-4阻断剂、α-1抗胰蛋白酶或其片段或其类似物、碲基化合物、或免疫调节剂，或其任何组合的组，其中与经受CART细胞癌症疗法但未施用所述附加剂的受试者相比，所述CART细胞癌症疗法的所述功效在受试者中得到增加。8.根据权利要求7所述的方法，其中至少一种促炎细胞因子的产生水平与接受CART细胞癌症疗法但未施用包含所述试剂的组合物的受试者中的所述促炎细胞因子水平相比是降低的。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述促炎细胞因子包含IL-6。10.根据权利要求7所述的方法，其中当施用凋亡细胞或凋亡细胞上清液时，与经受CART细胞癌症疗法但未施用所述凋亡细胞或所述凋亡细胞上清液的受试者相比，所述方法维持或增加受试者中IL-2的水平。11.根据权利要求7所述的方法，其中与未施用所述附加剂的受试者相比，所述受试者...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·诺维克，D·梅沃拉克，
申请(专利权)人：恩立夫克治疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL
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