一种含氟系列阿维菌素衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种药学上可接受的含氟系列阿维菌素衍生物以及它们的制备方法。本发明专利技术通过对阿维菌素母体结构中的C4＂羟基位经化学修饰引入三氟甲基胺基团得到含氟系列阿维菌素衍生物，该类阿维菌素衍生物具有高的生物活性。其结构通式如式(Ⅱ)所示：

A series of avermectin derivatives containing fluorine and their preparation methods

The invention relates to a pharmaceutically acceptable series of avermectin derivatives containing fluorine and a preparation method thereof. By introducing the C 4 \hydroxyl group in the parent structure of avermectin into trifluoromethylamine group through chemical modification, a series of avermectin derivatives containing fluorine are obtained, and the avermectin derivatives have high biological activity. The general formula of the structure is shown in formula (II):

【技术实现步骤摘要】
一种含氟系列阿维菌素衍生物及其制备方法
本专利技术涉及一种药学上可接受的含氟系列阿维菌素衍生物以及它们的制备方法，属于有机合成

技术介绍
随着世界各国对人类生存环境和自然生态保护意识的加强，人类对于农产品质量和自身健康的关心，高毒农药引发的农药残留问题成为社会关注的热点，国家全面下令禁止高毒农药的生产销售和使用。面对这种市场格局，农药生产企业都在致力研发质优价廉的绿色无污染农药。在众多的研究中，以天然产物或微生物发酵产物为母体进行化学修饰而获得的新型农药，成为农药开发的有效途径之一，通常将这类新型农药称为生物源农药。生物源农药一经上市，就因其低毒性、低残留、易降解、对环境友好等众多优点受到市场的亲睐，获得了长足的发展空间。上世纪七十年代，生物发酵产物阿维菌素因其独特的杀虫机制并且低毒引起了农药市场的关注，并作为一种新型农药制剂投入市场而被广泛应用。阿维菌素是由灰色链霉菌Streptomycesavermitilis发酵产生的，以昆虫的γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸作为作用靶点。其分子的结构是由8个结构相近同系物组成的十六大环内酯混合物，包括A1a、A2a、B1a(>80％)、B2a、和A1b、A2b、B1b(<20％)、B2b这八种组分，这8种组分都对害虫具有极强的杀灭作用，尤其是阿维菌素B1的杀虫活性最高，且毒性最小，是阿维菌素类农药中起到杀虫作用的主要组成成分。组成阿维菌素分子结构的内酯大环中含有一个二糖(齐墩果糖)所生成的苷(C13)，还含有2个六元环的螺缩酮醇系(C17～C28)和六氢苯并呋喃环系(C2～C8)，在其分子结构中，内酯环实际上是被紧密地包裹起来，构象几乎没有可变性。研究表明，阿维菌素的结构改造不能破坏内酯环的构象，内酯环构象的破坏将导致杀虫活性的大幅降低，但对其他结构的改变，比如对螺缩酮、六氢苯并呋喃环的改造，因其均在内酯环外，对内酯环构象影响不大，所以这类衍生物基本能保持其生物活性。随着研究开发的深入，以阿维菌素为母体，对其结构进行诱变、生物转化以及化学修饰等一系列的改造，在保证其杀虫活性基团完整的基础上，对C4＂、C4、C25上的侧链以及C13所连接的二糖等基团进行结构修饰，得到一系列衍生物，其中，活性优于母体的化合物有：伊维菌素、多拉菌素、色拉菌素、埃伯利诺菌素、埃玛菌素等，并且已经进行了商品化。在已经商品化的阿维菌素类药物中，埃玛菌素因其具有杀虫谱广、高效、低毒、低残留、可与多种农药复合使用等优点，已经开始取代其他同类产品，在农业及畜牧业的害虫防治中被广泛的使用，已经成为目前市场杀虫剂的主流产品。埃玛菌素学名甲维盐，全称：甲氨基阿维菌素苯甲酸盐，是由诺华公司开发并上市的一种绿色环保型生物源杀虫剂。其分子结构式如式(Ⅰ)所示：其中，R1＝CH3或CH2CH3甲维盐的结构修饰是以发酵产品阿维菌素B1为母体，在C4＂位引入甲胺基后和苯甲酸成盐得到的B1a和B1b的混合物，是众多阿维菌素化学衍生物中最具有代表性的一类。作为生物发酵产物阿维菌素的衍生物，与母体相比，其生物活性提高了1-3个数量级并扩大了杀虫谱，其作用机理与阿维菌素基本一样，主要杀虫方式是胃毒方式，同时还兼有一定的触杀作用。另外，甲维盐渗透力强，杀虫谱广，并能与多数农药混配使用，广泛用于蔬菜、果树、棉花等农作物上的多种害虫的防治，是目前世界用量最大、使用范围最广的杀虫剂之一。甲维盐的制备工艺经历了逐步完善改进的历程。RaymondJ.Cvetovich在1994年报道了甲维盐的合成技术，即以阿维菌素B1为原料，将其C4”位上的羟基经化学改造成甲胺基制得。在阿维菌素B1的结构中，共存在3个羟基，分别位于C4＂、C5和C7位上，其中C7-OH位于糖苷环内，空间位阻较大，反应活性最小；C5-OH位于烯丙位，反应活性最强，同时该羟基还是杀虫活性的必需基团，因此，在对阿维菌素进行结构修饰时，为了确保C5-OH的完整性，在活性修饰中需对此位羟基继续选择性保护。因此，甲维盐经典的合成路线大致包含对C5-OH进行选择性保护、C4＂-OH氧化反应、C4＂酮基胺化反应、C4＂亚胺基还原反应、C5-OH脱保护反应、C4＂甲胺基成盐反应等六步反应。近年来国内外发表的关于甲维盐的一些合成文献资料，其合成路线基本没有变化。该路线合成过程中，将C4＂位的羟基氧化为羰基的Swern氧化反应，氧化过程中使用DMSO作为氧化剂，氧化过程中会产生二甲硫醚等含硫副产物，导致生产过程中产生恶臭废气，对环境产生影响。同时，含硫副产物会导致后续反应中使用的催化剂活性降低和中毒，需要增加催化剂用量，造成生产成本上升；另外，在胺化过程中大量使用酸类溶剂，会有大量固废产生，不易处理，对环境造成污染。为了解决以上生产过程中对环境造成污染、反应时间长、成本高、固废量大的问题，研究人员进行了各种方法改进，提出了适于大规模生产的制备方法。如中国专利CN105017358A中提出，将阿维菌素C5位的羟基保护后，用磺酸酯对C4＂位的羟基进行酯化，然后再进行胺化和还原反应，最后与苯甲酸成盐得到甲维盐。这种合成方法虽然避开了Swern氧化制备方法中使用DMSO试剂，解决了生产中的气味问题，但制备的磺酸酯活性较低，进行胺化时反应速度慢，反应时间长达50小时，生成副产物多，从而导致终产品纯度低，产品质量不能满足市场要求。哈尔滨理工大学的喻艳超课题组，在传统路线的基础上对合成工艺进行了优化。在阿维菌素B1结构中的3个羟基中，C7位上的羟基由于空间位阻较大，不易参与反应，所以，他们认为，可以将C5位和C4＂位上的羟基同步氧化为羰基，然后使用合适的选择性胺化试剂并严格控制反应条件，可使亚胺化反应选择性的发生在活性较高的C4＂位羰基上，从而得到亚胺中间体，可以用还原剂将亚胺中间体中C5位上的羰基和C4＂位上的亚胺基同步还原，制得甲氨基阿维菌素，最后与苯甲酸成盐得到甲维盐。这个优化缩短了合成路线，去除了对C5位的羟基的保护步骤，但选用的胺化试剂的选择性较差，使得C5位和C4＂位上的羰基同时被胺化，从而导致大量副产物生成，造成产品收率低、纯度差，工业化生产的应用前景较小。此外，有研究人员认为，C4＂位和C5位上的羟基经衍生化保护后活性会发生改变，经一步衍生化保护后，C4＂位上羟基的活性会高于C5位上的羟基活性，从而可以直接进行后续的氧化、胺化等反应。这是条比较新颖的合成思路，但没有相关的专利和文献对此进行更深一步的报道。针对目前甲维盐及其类似物合成过程中存在各种问题：环境气味污染严重，生产成本较高，固废产生较多，产品收率及含量较低，副产物多、纯度低，反应时间长，以及产品容易产生抗药性的技术难题，亟需一种生产成本低、产品收率高、纯度高、反应时间短的一种新型甲维盐绿色环保的合成方法。近年来随着甲维盐的大量重复使用，不科学不合理的用药，加上害虫长期形成的优胜劣汰，用药时间久了，寄主植物自身也会刺激害虫产生抗药性，导致害虫的抗药性逐渐增强。近期的研究和田间抗性监测发现，有部分害虫已经对甲维盐产生了抗性，且有了进一步发展的趋势。由于抗药性的产生，甲维盐已经由防治鳞翅目类害虫的特效药变为了目前的高效药。害虫抗药性是防治农业害虫的重点和难点。新型杀虫剂的研发对于预防和治理农业本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.含氟系列阿维菌素衍生物，通过在阿维菌素母体结构中的C4＂羟基位经化学修饰引入三氟甲基胺基团得到，其结构通式如式(Ⅱ)所示：

【技术特征摘要】
1.含氟系列阿维菌素衍生物，通过在阿维菌素母体结构中的C4＂羟基位经化学修饰引入三氟甲基胺基团得到，其结构通式如式(Ⅱ)所示：其中，R1＝CH3或CH2CH3R是氢原子、C1～6的烷烃基、C1～6的卤代烷烃基、C3～8的环烷基、C3～8的卤代环烷基、C1～6的烷烃羰基、C1～6的卤代烷烃羰基、C1～6的烷烃磺酸基、C3～6的烯烃、C3～6的卤代烯烃、C3～6的炔烃基、苯基、苯基取代物或杂环。2.根据权利要求1所述的含氟系列阿维菌素衍生物，其特征在于，式(Ⅱ)所述的含氟系列阿维菌素衍生物，三氟甲基胺基团为含有三氟甲基的脂肪胺、含有三氟甲基的芳香胺或含有三氟甲基的杂环胺；优选的，含有三氟甲基的脂肪胺选自三氟乙胺、三氟异丙基胺、三氟丙胺或三氟丁胺；含有三氟甲基的芳香胺选自三氟甲基苯胺、三氟甲基苄胺或三氟甲基苯基乙二胺；含有三氟甲基的杂环胺选自三氟甲基环己胺、三氟甲基环丙胺、三氟甲基苄氧基胺或5-(三氟甲基)噻唑-2-胺。3.根据权利要求1所述的含氟系列阿维菌素衍生物，其特征在于，含氟系列阿维菌素衍生物的类似物为含氟系列阿维菌素衍生物与酸性试剂成盐得到的胺盐复合物，所述的酸性试剂为有机酸或无机酸。4.一种含氟系列阿维菌素衍生物的制备方法，包括步骤如下：(1)使用氯乙酸烯丙酯对阿维菌素结构中的C5位上的羟基进行保护，得到C5位羟基保护的阿维菌素；(2)使用卤代试剂对C5位羟基保护的阿维菌素C4＂位上的羟基进行卤代反应得到卤代物；(3)将步骤(2)的卤代物与二甲胺或含氟胺类化合物进行胺化反应，得到胺化物；(4)胺化物经脱保护反应，得到含氟系列阿维菌素衍生物；(5)含氟系列阿维菌素衍生物与酸性试剂成盐，得到含氟系列阿维菌素衍生物的类似物。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，羟基保护的具体方法如下：用溶解量二氯甲烷将阿维菌素溶解，降至-30～-20℃，向溶液中加入四甲基乙二胺和催化剂四-(三苯基膦)靶，然后滴加氯乙酸烯丙酯，滴加过程中料液温度维持在-20～-10℃，用时90～120分钟滴加完毕，然后保温-20～-10℃反应60分钟，取样检测阿维菌素残留，残留合格后，向反应液中加入10％磷酸溶液终止反应，阿维菌素：四甲基乙二胺：四-(三苯基膦)靶：氯乙酸烯丙酯的质量比＝1:1.20:0.05:1.30。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的卤代反应为：将C5位羟基保护的阿维菌素溶解在有机溶剂中，在-100～100℃温度下，加入卤代试剂，保温反应0.1～100小时，反应完全后，洗涤、萃取、干燥，得到卤代物料液，减压蒸馏得到卤代物；优选的，步骤(2)中，卤化...

【专利技术属性】
技术研发人员：任建海，周士珂，刘凤祥，王树鹏，徐亚会，张召良，薛树会，李宾，解具成，
申请(专利权)人：齐鲁晟华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37