The invention provides a coupling comprising a targeting portion, nucleic acid and an optional connecting group, as well as a synthetic intermediate and a synthetic method for preparing the coupling. The conjugates can be used to target therapeutic nucleic acids to the liver and to treat liver diseases, including hepatitis B and hepatitis D.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向核酸偶联物组合物相关申请的交叉引用本专利申请要求2016年4月11日提交的美国临时专利申请No.62/321,034、2016年11月3日提交的美国临时专利申请No.62/417,156和2016年12月22日提交的美国临时专利申请No.62/438,310的优先权益，所述申请以引用的方式并入本文中。序列表本申请含有序列表，所述序列表已经以ASCII格式电子提交，并在此以引用的方式整体并入。所述ASCII副本于2017年4月7日创建，名称为08155_056WO1_SL.txt，且大小为7,824字节。
技术介绍
许多疾病是肝脏所特有的，例如乙型肝炎和非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)。因此，具有能够主要靶向肝脏、肾脏、心脏、胰腺或体内其它器官的治疗性组合物将是有益的。包括siRNA的核酸可用作治疗剂。当前，需要能够用于在体内递送(例如靶向)治疗性核酸的组合物和方法。
技术实现思路
本专利技术提供了能够用于靶向治疗性核酸(例如靶向肝脏)的化合物、组合物和方法。因此，在一方面，本专利技术提供了一种式I化合物：其中：R1为靶...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.11 US 62/321,034;2016.11.03 US 62/417,156;1.一种式(I)化合物：其中：R1为靶向配体；L1不存在或为连接基团；L2不存在或为连接基团；R2为核酸；环A不存在、为3-20元环烷基、5-20元芳基、5-20元杂芳基或3-20元杂环烷基；每个RA独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2烷基-ORB、C1-10烷基C2-10烯基和C2-10炔基；其中所述C1-10烷基C2-10烯基和C2-10炔基任选地经一个或多个独立地选自卤基、羟基和C1-3烷氧基的基团取代；RB为氢、保护基、与固体支持物的共价键或与结合于固体支持物的连接基团的键；且n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；或其盐。2.如权利要求1所述的化合物，其中：R1为靶向配体；L1不存在或为连接基团；L2不存在或为连接基团；R2为核酸；环A不存在、为3-20元环烷基、5-20元芳基、5-20元杂芳基或3-20元杂环烷基；每个RA独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2烷基-ORB和任选地经一个或多个独立地选自卤基、羟基和C1-3烷氧基的基团取代的C1-8烷基；RB为氢、保护基、与固体支持物的共价键或与结合于固体支持物的连接基团的键；且n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；或其盐。3.如权利要求2所述的化合物，其中R1为-C(H)(3-p)(L3-糖)p，其中每个L3独立地为连接基团；p为1、2或3；且糖为单糖或二糖；或其盐。4.如权利要求3所述的化合物，其中所述糖为：其中：X为NR3，且Y选自-(C＝O)R4、-SO2R5和-(C＝O)NR6R7；或X为-(C＝O)-且Y为NR8R9；R3为氢或(C1-C4)烷基；R4、R5、R6、R7、R8和R9各独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤烷基、(C1-C8)烷氧基和(C3-C6)环烷基，其任选地经一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤烷氧基；R10为-OH、-NR8R9或-F；且R11为-OH、-NR8R9、-F或任选地经一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代的5元杂环：卤基、羟基、羧基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤烷氧基；或其盐。5.如权利要求3或4所述的化合物，其中所述糖选自由以下组成的组：或其盐。6.如权利要求3-5中任一项所述的化合物，其中所述糖为：或其盐。7.如权利要求3-6中任一项所述的化合物或其盐，其中每个L3独立地为具有0至50个碳原子的有分支或未分支的二价饱和或不饱和烃链，其中所述烃链中的所述碳原子中的一个或多个(例如1、2、3或4个)任选地经-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-置换，且其中RX为氢或(C1-C6)烷基，且其中所述烃链任选地经一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。8.如权利要求3-7中任一项所述的化合物或其盐，其中每个L3独立地为具有1至20个碳原子的有分支或未分支的二价饱和或不饱和烃链，其中所述烃链中的所述碳原子中的一个或多个(例如1、2、3或4个)任选地经-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-置换，且其中RX为氢或(C1-C6)烷基，且其中所述烃链任选地经一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。9.如权利要求3-8中任一项所述的化合物，其中L3为：或其盐。10.如权利要求2-9中任一项所述的化合物，其中R1为：或其盐。11.如权利要求2所述的化合物，其中R1为：其中：G为-NH-或-O-；RC为氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C3-C20)环烷基、(C3-C20)杂环、芳基、杂芳基、单糖、二糖或三糖；且其中所述环烷基、杂环、芳基、杂芳基和糖任选地经一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤基、羧基、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤烷氧基；或其盐。12.如权利要求11所述的化合物，其中RC为：或其盐。13.如权利要求2、11和12中任一项所述的化合物，其中R1为：或其盐。14.如权利要求11所述的化合物或其盐，其中RC为：15.如权利要求11-14中任一项所述的化合物或其盐，其中G为-NH-。16.如权利要求2、11、14和15中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为：17.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中R1为：其中每个RD独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C9-C20)烷基甲硅烷基、(RW)3Si-、(C2-C6)烯基、四氢吡喃基、(C1-C6)烷酰基、苯甲酰基、芳基(C1-C3)烷基、TMTr(三甲氧基三苯甲基)、DMTr(二甲氧基三苯甲基)、MMTr(单甲氧基三苯甲基)和Tr(三苯甲基)；且每个RW独立地选自由以下组成的组：(C1-C4)烷基和芳基。18.如权利要求2-17中任一项所述的化合物或其盐，其中L1和L2独立地为具有1至50个碳原子的有分支或未分支的二价饱和或不饱和烃链，其中所述烃链中的所述碳原子中的一个或多个(例如1、2、3或4个)任选地经-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-置换，且其中RX为氢或(C1-C6)烷基，且其中所述烃链任选地经一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。19.如权利要求2-18中任一项所述的化合物或其盐，其中L1和L2独立地为具有1至20个碳原子的有分支或未分支的二价饱和或不饱和烃链，其中所述烃链中的所述碳原子中的一个或多个(例如1、2、3或4个)任选地经-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-置换，且其中RX为氢或(C1-C6)烷基，且其中所述烃链任选地经一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。20.如权利要求2-19中任一项所述的化合物或其盐，其中L1和L2独立地为具有1至14个碳原子的有分支或未分支的二价饱和或不饱和烃链，其中所述烃链中的所述碳原子中的一个或多个(例如1、2、3或4个)任选地经-O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或-S-置换，且其中RX为氢或(C1-C6)烷基，且其中所述烃链任选地经一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。21.如权利要求2-20中任一项所述的化合物或其盐，其中L1经由-NH-、-O-、-S-、-(C＝O)-、-(C＝O)-NH-、-NH-(C＝O)-、-(C＝O)-O-、-NH-(C＝O)-NH-或-NH-(SO2)-连接至R1。22.如权利要求2-21中任一项所述的化合物或其盐，其中L2经由-O-连接至R2。23.如权利要求2-22中任一项所述的化合物或其盐，其中L1选自由以下组成的组：24.如权利要求2-23中任一项所述的化合物或其盐，其中L2为-CH2-O-或-CH2-CH2-O-。25.如权利要求2所述的化合物，其为式(Ia)化合物：其中：每个D独立地选自由以下组成的组：和-N＝；或其盐。26.如权利要求2或权利要求25所述的化合物或其盐，其选自由以下组成的组：其中：Q1为氢且Q2为R2；或Q1为R2且Q2为氢；且Z为-L1-R1；和其盐。27.如权利要求2所述的化合物或其盐，其为式(Ib)化合物：其中：每个D独立地选自由以下组成的组：和-N＝；且每个m独立地为1或2。28.如权利要求2或权利要求27所述的化合物或其盐，其选自由以下组成的组：其中：Q1为氢且Q2为R2；或Q1为R2且Q2为氢；且Z为-L1-R1；和其盐。29.如权利要求2所述的化合物或其盐，其为式(Ic)化合物：其中：E为-O-或-CH2-；n选自由0、1、2、3和4组成的组；且n1和n2各独立地选自由0、1、2和3组成的组；或其盐。30.如权利要求2或权利要求29所述的化合物或其盐，其选自由以下组成的组：其中：Z为-L1-R1；和其盐。31.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中所述-A-L2-R2部分为：其中：Q1为氢且Q2为R2；或Q1为R2且Q2为氢；且每个q独立地为0、1、2、3、4或5。32.如权利要求2-31中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为寡核苷酸。33.如权利要求2-32中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为siRNA。34.如权利要求2所述的化合物或其盐，其选自由以下组成的组：和其盐。35.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1选自由以下组成的组：其中：RS为n为2、3或4；且x为1或2。36.如权利要求1或35所述的化合物或其盐，其中L1选自由以下组成的组：37.如权利要求1、35和36中任一项所述的化合物或其盐，其中A不存在、为苯基、吡咯烷基或环戊基。38.如权利要求1和35-37中任一项所述的化合物或其盐，其中L2为任选地经羟基取代的C1-4亚烷基-O-。39.如权利要求1和35-38中任一项所述的化合物或其盐，其中L2为-CH2O-、-CH2CH2O-或-CH(OH)CH2O-。40.如权利要求1和35-39中任一项所述的化合物或其盐，其中每个RA独立地为羟基或任选地经羟基取代的C1-8烷基。41.如权利要求1和35-40中任一项所述的化合物或其盐，其中每个RA独立地选自由以下组成的组：羟基、甲基和-CH2OH。42.如权利要求1所述的化合物或其盐，其为式(Ig)化合物：其中：B为-N-或-CH-；L2为任选地经羟基或卤基取代的C1-4亚烷基-O-；且n为0、1、2、3、4、5、6或7；或其盐。43.如权利要求1或42所述的化合物或其盐，其选自由以下组成的组：其中Q为-L1-R1；且R'为C1-9烷基、C2-9烯基或C2-9炔基；其中所述C1-9烷基、C2-9烯基或C2-9炔基任选地经卤基或羟基取代；和其盐。44.如权利要求1所述的化合物或其盐，其选自由以下组成的组：其中Q为-L1-R1；和其盐。45.如权利要求1所述的化合物或其盐，其选自由以下组成的组：和其药学上可接受的盐。46.一种药物组合物，其包含如权利要求1-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。47.一种将核酸递送至动物肝脏的方法，其包括向所述动物施用如权利要求1-45中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。48.如权利要求2所述的化合物或其盐，其为式(Id)化合物：其中：R1d选自：Xd为C2-10亚烷基；nd为0或1；R2d为核酸；且R3d为H、保护基、与固体支持物的共价键或与结合于固体支持物的连接基团的键；或其盐。49.如权利要求48所述的化合物或其盐，其中R1d为：50.如权利要求所述48项的化合物或其盐，其中R1d为：51.如权利要求48-50中任一项所述的化合物或盐，其中Xd为C8亚烷基。52.如权利要求48-51中任一项所述的化合物或盐，其中nd为0。53.如权利要求48-51中任一项所述的化合物或盐，其中R2d为siRNA。54.如权利要求48-53中任一项所述的化合物或盐，其中R3d为H。55.如权利要求48-53中任一项所述的化合物或盐，其中R3d为与固体支持物的共价键。56.如权利要求48-53中任一项所述的化合物或其盐，其中R3d为与结合于固体支持物的连接基团的键，其中所述连接基团为具有2至15个碳原子的有分支或未分支的二价饱和或不饱和烃链，其中所述碳原子中的一个或多个(例如1、2、3或4个)任选地经(-O-)或(-N(H)-)置换，且其中所述链任选地在碳上经一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。57.如权利要求48-53中任一项所述的化合物或其盐，其中R3d为与结合于固体支持物的连接基团的键，其中所述连接基团为具有2至10个碳原子的有分支或未分支的二价饱和或不饱和烃链，其中所述碳原子中的一个或多个(例如1、2、3或4个)任选地经(-O-)或(-N(H)-)置换，且其中所述链任选地在碳上经一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。58.如权利要求48-53中任一项所述的化合物或其盐，其中R3d为与结合于固体支持物的连接基团的键，其中所述连接基团为-C(＝O)CH2CH2C(＝O)N(H)-。59.一种药物组合物，其包含如权利要求48-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。60.一种将核酸递送至动物肝脏的方法，其包括向所述动物施用如权利要求48-58中任一项所述的式Id化合物或其药学上可接受的盐。61.如权利要求2所述的化合物或其盐，其为式(Ie)化合物：其中：R1d选自：Xd为C2-8亚烷基；nd为0或1；Pg1为H或合适保护基；且R3d为H、保护基、与固体支持物的共价键或与结合于固体支持物的连接基团的键；或其盐。62.如权利要求61所述的化合物或其盐，其中Pg1为TMTr(三甲氧基三苯甲基)、DMTr(二甲氧基三苯甲基)、MMTr(单甲氧基三苯甲基)或Tr(三苯甲基)。63.一种制备如权利要求48所述的式(Id)化合物或其盐的方法，其包括使对应的式(Ie)化合物：其中：Xd为C2-8亚烷基；nd为0或1；Pg1为H；且R3d为与固体支持物的共价键或与结合于固体支持物的连接基团的键，经受固相核酸合成条件，得到其中R2d为核酸的对应式Id化合物。64.如权利要求63所述的方法，其还包括从所述固体支持物去除所述化合物，得到其中R3d为H的对应式Id化合物。65.如权利要求48所述的化合物或其盐，其选自由以下组成的组：和其盐。66.一种式(I)化合物：其中：R1为H或合成活化基团；L1不存在或为连接基团；L2不存在或为连接基团；R2为核酸；环A不存在、为3-20元环烷基、5-20元芳基、5-20元杂芳基或3-20元杂环烷基；每个RA独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2烷基-ORB、C1-10烷基C2-10烯基和C2-10炔基；其中所述C1-10烷基C2-10烯基和C2-10炔基任选地经一个或多个独立地选自卤基、羟基和C1-3烷氧基的基团取代；RB为氢、保护基、与固体支持物的共价键或与结合于固体支持物的连接...
【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯·海斯，理查德·J·霍兰德，艾伦·D·马丁，马克·伍德，
申请(专利权)人：阿布特斯生物制药公司，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA
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