抗肿瘤耐药和转移的聚合物胶束组合物制造技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，涉及抗肿瘤耐药和转移的pH敏感聚合物胶束，尤其是包载难溶性抗肿瘤药物和P‑gp抑制剂、肿瘤转移抑制剂的抗肿瘤耐药和转移的pH敏感聚合物胶束。本发明专利技术采用生物相容的pH敏感聚合物构建pH敏感聚合物胶束，其包载难溶性抗肿瘤药物和肿瘤耐药逆转剂、肿瘤转移抑制剂。经试验证明，本发明专利技术的聚合物胶束具有pH依赖性的释放特征，对增加P‑糖蛋白过表达而产生耐药性的肿瘤细胞的摄取和抑制生长的作用，对于高转移性的肿瘤细胞具有明显的抑制迁移、侵袭作用，为难溶性抗肿瘤药物和逆转肿瘤细胞的耐药性、抑制肿瘤细胞转移提供了一种新型的载体和制剂策略。

Polymer Micelle Compositions for Anti-Tumor Drug Resistance and Metastasis

The invention belongs to the field of pharmaceutical preparations, and relates to pH-sensitive polymer micelles for anti-drug resistance and metastasis, in particular pH-sensitive polymer micelles containing insoluble anti-tumor drugs and P_gp inhibitors and tumor metastasis inhibitors. The invention adopts biocompatible pH-sensitive polymer to construct pH-sensitive polymer micelles, which contain insoluble anti-tumor drugs, reversal agents of drug resistance and inhibitors of tumor metastasis. It has been proved by experiments that the polymer micelles of the present invention have pH-dependent release characteristics, can increase the uptake and inhibit the growth of drug-resistant tumor cells resulting from the overexpression of P_glycoprotein, and can obviously inhibit the migration and invasion of highly metastatic tumor cells, and can be used as insoluble anti-tumor drugs, reverse the drug resistance of tumor cells and inhibit the metastasis of tumor cells. A new carrier and formulation strategy are provided.

【技术实现步骤摘要】
抗肿瘤耐药和转移的聚合物胶束组合物
本专利技术属于药物制剂领域，涉及抗肿瘤耐药和转移的聚合物胶束组合物，尤其是包载难溶性抗肿瘤药物和抗肿瘤耐药、转移药物的聚合物胶束。
技术介绍
肿瘤细胞的多药耐药(multidrugresistance,MDR)是临床肿瘤化疗失败的主因，亦是肿瘤复发、转移的起因。迄今公认的最广泛的耐药机制是膜转运蛋白将肿瘤细胞内的药物泵出，其中过度表达的由MDR1基因编码的P-gp对药物的外排被认为是最重要的机制之一。因此，过度表达的P-gp是肿瘤治疗的主要障碍。为了克服肿瘤细胞的耐药性，现有技术往往将抗肿瘤药物和P-gp抑制剂联用，但两者理化性质的不同导致其药物动力学和在肿瘤部位的蓄积差异较大，因而P-gp抑制剂不能很好地发挥作用。现有技术CN102292109A公开了将抗肿瘤药物和P-gp抑制剂共同包载于聚合物胶束中，但存在的问题是由于其聚合物胶束非环境敏感，P-gp抑制剂和抗肿瘤药物不能在肿瘤部位和肿瘤细胞内有效地快速释放，从而不能很好地协同发挥作用。此外，胞内药物浓度未能及时达到有效的治疗浓度，还可能导致肿瘤细胞产生多药耐药性。因此，在肿瘤部位和肿瘤细胞内的快速释药是抗肿瘤药物有效杀死肿瘤细胞而又不产生耐药性的关键。再者，由于P-gp抑制剂药物缺少特异性和毒副作用较大，临床应用受限，因此，毒副作用低的P-gp抑制剂备受关注。研究表明，和厚朴酚具有抑制P-gp外排的作用，但其并不是P-gp的底物。肿瘤转移亦是威胁肿瘤患者生存率的重要因素，大约90％癌症病人死于不同程度的肿瘤复发与肿瘤转移。随着肿瘤转移机制研究的深入，出现了许多针对肿瘤转移的新疗法，其中之一是在治疗原位肿瘤的过程中预防肿瘤转移的发生。研究表明，和厚朴酚具有抗肿瘤转移的作用。聚合物胶束是两亲性聚合物在水性环境中自组装形成的纳米尺寸的核-壳结构，能够增溶难溶性药物，并且可避免被巨噬细胞识别和吞噬，通过肿瘤组织EPR效应而具有被动靶向性，减少药物不良反应，被认为是最有前景的抗肿瘤药物传递系统之一。降低体内循环时药物的过早释放、控制聚合物胶束到达肿瘤部位或肿瘤细胞后快速释放药物是提高抗肿瘤药物的安全性和有效性的一种有效方式。具有响应外部刺激(如温度、pH、超声、酶等)而触发释药的智能型聚合物胶束在这方面具有十分明显的优势，并已经成为抗肿瘤药物制剂的研究热点，其中pH敏感聚合物胶束最引人关注。这是因为，一方面，实体瘤的细胞外间质pH为6.5-7.2，低于正常组织的pH7.4；细胞内部含有pH更低的内涵体(pH5.5-6.0)和溶酶体(pH4.5-5.0)。另一方面，聚合物胶束主要通过内吞被细胞摄取，胶束在胞内的转运一般通过内涵体-溶酶体途径。因此，胶束由胞外内化入胞及随后的过程要经历pH的梯度变化。当外部环境的pH高于形成聚合物胶束的嵌段聚合物的pKa时，聚合物胶束以紧密完整的形态包载药物，释放较慢；当外部环境的pH低于形成聚合物胶束的嵌段聚合物的pKa时，胶束的结构松散，甚至解聚，促使药物释放加快。因此，在肿瘤部位或入胞后胶束响应环境pH的变化释药加快。利用这一特性可以实现体内特定部位(肿瘤)或细胞内(内涵体、溶酶体、细胞质)靶向给药。目前，在公开的现有技术中，还未见同时兼具抗肿瘤耐药与抗肿瘤转移的聚合物胶束给药系统。因此，为了降低抗肿瘤药物对正常细胞或组织的毒副作用、增加药物在肿瘤组织和细胞内的累积并且抑制肿瘤细胞的转移，研制一种将P-gp抑制剂、肿瘤转移抑制剂和难溶性抗肿瘤药物输送至肿瘤部位并在胞内快速释放的聚合物胶束给药系统具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服肿瘤细胞的耐药性，抑制肿瘤细胞转移，解决常规聚合物胶束于肿瘤部位或胞内释放药物缓慢或药物蓄积不够的问题。一方面，本专利技术提供一种用于治疗耐药肿瘤并抑制肿瘤转移的包载难溶性抗肿瘤药物和P-gp抑制剂、肿瘤转移抑制剂的pH敏感聚合物胶束组合物。该组合物包含pH敏感的两亲性嵌段聚合物、难溶性抗肿瘤活性成分和作为P-gp抑制剂、肿瘤转移抑制剂的活性成分。所述pH敏感的两亲性嵌段聚合物的亲水链段为具有pH敏感性的聚(2-烷基-2-噁唑啉)(PAOz)，疏水链段选自聚酯(PE)、聚氨基酸和维生素E琥珀酸酯(VES)等；所述pH敏感的两亲性嵌段聚合物是二嵌段、三嵌段聚合物和/或它们的混合物。其中，所述的亲水链段PAOz的分子量为600～20000，优选1000～15000，更优选2000～6000；疏水链段PE和聚氨基酸的分子量为800～10000，优选1000～8000，更优选2000～5000。所述的聚(2-烷基-2-噁唑啉)(PAOz)嵌段中的烷基是含有1-6个碳原子的烷基，优选1-4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基，更优选甲基、乙基。所述的疏水链段选自聚乳酸、聚己内酯、聚丁内酯、聚戊内酯、聚乙交酯丙交脂、胆酸、维生素E琥珀酸酯、磷脂、磷脂衍生物。优选选自聚乳酸、聚己内酯、聚乙交酯丙交酯、维生素E琥珀酸酯、磷脂。更优选选自聚乳酸、维生素E琥珀酸酯、磷脂。所述的聚合物与P-gp抑制剂、肿瘤转移抑制剂的质量比为1:1-100:1，优选5:1-50:1，更优选10:1-30:1。所述的聚合物与难溶性抗肿瘤药物的质量比为1:1-100:1，优选5:1-50:1，更优选10:1-30:1。所述的难溶性抗肿瘤活性成分选自但不限于紫杉烷类药物如紫杉醇、喜树碱类药物如9-硝基喜树碱、蒽环类药物如阿霉素、鬼臼毒素半合成衍生物类药物如替尼泊苷、替尼类药物如索尼替尼。优选选自紫杉醇、多西紫杉醇、阿霉素。所述的P-gp抑制剂和肿瘤转移抑制剂选自但不限于和厚朴酚、槲皮素、甲基莲心碱、粉防己碱、丹皮酚、6-榄香烯、山奈酚、大豆苷元、补骨脂素、苦参碱、人参皂苷Rb、姜黄素等。优选选自和厚朴酚、姜黄素。所述的难溶性抗肿瘤药物与P-gp抑制剂和肿瘤转移抑制剂的质量比为10:1-1:10，优选5:1-1:5，更优选3:1-1:3。另外，本专利技术的聚合物胶束组合物还可以包含药学上可接受的添加剂。本专利技术用于治疗耐药肿瘤的包载难溶性抗肿瘤药物和P-gp抑制剂、肿瘤转移抑制剂的pH敏感聚合物胶束可以通过本领域公知的方法制备，例如透析法、薄膜分散法、乳化法、溶剂挥发法、冻干法、共溶剂挥发法、注入法等。胶束的平均粒径在200nm以下，优选100nm以下。另一方面，本专利技术还涉及包载难溶性抗肿瘤药物和P-gp抑制剂、肿瘤转移抑制剂的pH敏感聚合物胶束用于治疗耐药肿瘤和预防肿瘤转移的用途。再一方面，本专利技术涉及以下方案：方案1.一种pH敏感的聚合物胶束，其包载难溶性抗肿瘤药物、P-gp抑制剂和肿瘤转移抑制剂以及任选的可药用辅料。方案2.如方案1所述的聚合物胶束，其中的pH敏感的聚合物与其包载的难溶性药物或P-gp抑制剂、肿瘤转移抑制剂的质量比为1:1-100:1，优选5:1-50:1，更优选10:1-30:1。方案3.如方案1所述的聚合物胶束，其中的难溶性抗肿瘤药物与P-gp抑制剂和肿瘤转移抑制剂的质量比为10:1-1:10，优选5:1-1:5，更优选3:1-1:3。方案4.如方案1-3任一项所述的聚合物胶束，其中的pH敏感的聚合物的亲水链段的分子量为600～20000，优选1000～150本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种pH敏感的聚合物胶束，其包载难溶性抗肿瘤药物、P‑gp抑制剂和肿瘤转移抑制剂以及任选的可药用辅料。

【技术特征摘要】
1.一种pH敏感的聚合物胶束，其包载难溶性抗肿瘤药物、P-gp抑制剂和肿瘤转移抑制剂以及任选的可药用辅料。2.如权利要求1所述的聚合物胶束，其中的pH敏感两亲性嵌段聚合物与其包载的难溶性药物或P-gp抑制剂、肿瘤转移抑制剂的质量比为1:1-100:1，优选5:1-50:1，更优选10:1-30:1。3.如权利要求1述的聚合物胶束，其中的难溶性抗肿瘤药物与P-gp抑制剂和肿瘤转移抑制剂的质量比为10:1-1:10，优选5:1-1:5，更优选3:1-1:3。4.如权利要求1-3任一项所述的聚合物胶束，其中的pH敏感的聚合物的亲水链段的分子量为600～20000，优选1000～15000，更优选2000～6000；疏水链段的分子量为800～10000，优选1000～8000，更优选2000～5000。疏水链段选自聚酯(PE)、维生素E琥珀酸酯(VES)、胆酸、磷脂和磷脂衍生物，优选选自聚乳酸、聚己内酯、聚乙交酯丙交酯、维生素E琥珀酸酯、磷脂，更优选选自聚乳酸、维生素E琥珀酸酯、磷脂；并且所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘艳，王子琪，李馨儒，周艳霞，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京,11