紫杉醇聚合物胶束组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种紫杉醇聚合物胶束组合物。该组合物包含紫杉醇，还含有两亲性共聚物构成的聚合物胶束。本发明专利技术组合物制备方法简单，并可改善紫杉醇的溶解性，提高紫杉醇的口服吸收效果。该组合物可使紫杉醇用于口服给药，也可用于注射给药。

Paclitaxel polymer micelle compositions

The invention relates to a paclitaxel polymer micelle composition. The composition comprises paclitaxel and polymer micelles composed of amphiphilic copolymers. The composition of the invention has simple preparation method, can improve the solubility of paclitaxel and improve the oral absorption effect of paclitaxel. The composition can make paclitaxel used for oral administration and injection administration.

【技术实现步骤摘要】
紫杉醇聚合物胶束组合物
本专利技术涉及一种用于口服的紫杉醇聚合物胶束组合物，该组合物也可用于注射给药。
技术介绍
癌症，全球范围内较大的公共卫生问题之一，严重危害着人类的生命健康。目前的肿瘤治疗手段主要有手术、放疗和化疗三种基本方式，其中化疗方式又包括静脉注射、口服等。静脉注射是目前绝大多数的化疗药的给药方式，也是一种最直接的给药方式，可以即时发挥疗效，达到完全的生物利用度的效果，因此其剂量也相当准确。然而静脉注射化疗需要在医疗机构中由专业人员操作，因此给患者生活带来极大不便。静脉注射带来的痛苦、出血，长期给药时可能伴随的感染、静脉血栓，以及治疗计划给患者正常生活带来极大影响，容易造成患者抑郁和焦虑的情绪，都极大地降低了患者对注射化疗药的顺应性。因此，口服化疗是一种极具潜力的替代疗法。口服化疗简易方便，极大降低了患者的医疗费用和治疗计划对患者正常生活的影响，因而可以显著提高患者的生活质量。口服给药尤其适用于长期治疗。此外，口服化疗还可以使药物在体内循环达到稳定和适中的浓度，延长了肿瘤细胞对化疗药的暴露时间，同时避免因静脉注射化疗带来的血药浓度达到最大耐受浓度之上的高峰而引起的AUC偏低的现象，从而降低副作用，增强治疗效果。然而，大部分抗肿瘤药物，尤其是抗肿瘤效果优异的药物，如紫杉烷类(紫杉醇和多西紫杉醇)，口服生物利用度极低，几乎不被胃肠道吸收。研究表明，紫杉醇的口服生物利用度不足1％。目前临床所用的制剂是以聚氧乙烯蓖麻油(CremphorEL)与无水乙醇按1:1(v/v)的比例混合得到的，含紫杉醇6mg/mL，使用时用生理盐水或5％的葡萄糖溶液稀释到最终给药浓度。在正常治疗剂量下，制剂中高浓度的聚氧乙烯蓖麻油往往引起诸多较为严重的副作用，如过敏反应、肾毒性、神经毒性、心脏毒性等，临床上紫杉醇给药前病人先用抗过敏药进行预处理。近年来，纳米技术在医学领域的应用和发展在很大程度上改变了我们制药和给药的方式，从而可为紫杉醇制剂的毒副作用问题和给药方式提供理想的解决方案。现仍需要研制出一种处方和制备工艺简单、适于工业化生产、稳定性好、安全性好、生物利用度高的适于口服和注射的紫杉醇制剂。其中备受关注的是聚合物胶束。聚合物胶束具有良好的生物相容性；胶束的纳米级尺寸和亲水性外壳还可使其逃避网状内皮系统的识别和吞噬，有助于实现长循环，并可通过肿瘤组织的EPR效应实现被动靶向，增加其在肿瘤部位的积蓄；两亲性的聚合物具有非常低的临界胶束浓度，使得胶束在体内十分稳定；胶束通过内核的疏水区域增溶水难溶性药物而使其溶解度增加；处于胶束内核中的药物由于被很好地隔离起来，所以不会与体内的生物环境相互作用，从而延缓了药物的降解，并减少了不良反应发生的机会；胶束粒径可以小至几十纳米，可以增加药物在小肠上皮的黏附延长药物的作用时间，改善吸收。将两种聚合物制备成混合胶束，可以发挥两种材料各自的优势，并可提高稳定性和载药量。另一方面，聚合物胶束良好的稳定性是其在病变部位释放药物的速度较缓慢，因此导致肿瘤细胞内游离药物浓度低，不能很好地发挥疗效，还可能诱导肿瘤细胞产生耐药性，因此聚合物胶束在肿瘤部位和肿瘤细胞内快速释药是非常必要的。由于肿瘤组织增生太快，氧气和营养物质不能充分满足其扩张细胞数量的需要，缺氧状态导致肿瘤细胞无氧糖酵解比例增加而产生大量酸性代谢产物，导致肿瘤组织细胞外间质呈现弱酸性(pH约6.5-7.2)，低于血液和正常组织(pH＝7.4)。此外，胶束在肿瘤细胞内的转运还要经历pH梯度。所以，pH敏感聚合物胶束更适合递送抗肿瘤药物。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供一种紫杉醇的聚合物胶束组合物。另一方面，本专利技术提供紫杉醇的聚合物胶束组合物用于口服给药的用途，也可用于注射给药。根据本专利技术的一个方面，其提供一种用于口服和注射的紫杉醇聚合物胶束组合物，其包含紫杉醇和聚合物构成的胶束。本专利技术还涉及制备聚合物胶束组合物的方法，该方法选自透析法、薄膜分散法、乳化法、溶剂挥发法、冻干法、共溶剂挥发法、注入法等。胶束的平均粒径在100nm以下。本专利技术组合物可根据任何常规方法配制成各种制剂，例如肠溶片剂、肠溶胶囊剂、注射剂等。本专利技术组合物可用于制备治疗肿瘤等相关疾病的药物。本专利技术组合物用于制备治疗上述疾病的药物可通过口服和注射途径给药。优选口服给药。本专利技术组合物包括作为活性成分的紫杉醇，还包括由两种聚合物构成的混合胶束。本专利技术的组合物使紫杉醇的溶解性和口服吸收效果大大提高。本专利技术组合物中的紫杉醇的代表性例子是紫杉醇和其变异体。本专利技术组合物中的紫杉醇至少是其中的一种，本专利技术组合物中紫杉醇与聚合物的质量比为1:50-1:5，优选1:30-1:10。本专利技术组合物的胶束是由亲水链段为聚(2-乙基-2-噁唑啉)的聚合物与亲水链段为聚乙二醇的聚合物混合制备得到的，两种聚合物的质量比为1:10-10:1，优选1:5-5:1，更优选1:2-2:1。两亲性聚合物是构成本专利技术组合物中胶束的主要成分。可在本专利技术中使用的两亲性聚合物的亲水链段为聚乙二醇(PEG)和聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEOz)。聚乙二醇为聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚，具有600-10000Da的分子量，优选1000-6000Da。聚(2-乙基-2-噁唑啉)是一种类似于聚乙二醇的亲水性好、低毒、生物相容性好的聚合物材料，通过2-乙基-2-噁唑啉经阳离子开环聚合而得到，具有900-10000Da的分子量，优选1000-8000Da。在本专利技术中使用的两亲性聚合物包含选自下述的疏水链段：维生素E琥珀酸酯(VES)、聚氧丙烯、磷脂、磷脂衍生物、聚酯、聚氨基酸等，如聚赖氨酸、聚门冬氨酸、聚(N-麦芽糖酰-L-赖氨酸)、聚精氨酸、聚乳酸(PLA)、聚(N-硬脂酸苄酯-L-赖氨酸)、聚油酸乙烯酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚乙交酯丙交酯等。另外也有不可降解的聚苯乙烯、聚异丙基丙烯酰胺(PIPAA)等疏水链段。优选VES和聚酯。优选VES和PLA，更优选VES。两亲性聚合物是二嵌段聚合物和三嵌段聚合物和/或它们的混合物。另外，本专利技术的组合物还包括任选的药学上可接受的添加剂。再一方面，本专利技术涉及以下方案：方案1.一种聚合物胶束组合物，其包含紫杉醇、两种聚合物及任选的其他可药用辅料。方案2.如方案1所述的聚合物胶束组合物，其中紫杉醇与聚合物的质量比为1:50-1:5。方案3.如方案2所述的聚合物胶束组合物，其中紫杉醇与聚合物的质量比为1:30-1:10。方案4.如方案1所述的聚合物胶束组合物，其中紫杉醇选自紫杉醇和其变异体。方案5.如方案1-4任一项所述的聚合物胶束组合物，其中聚合物包含选自下述的亲水链段：聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚乙二醇。方案6.如方案1-4任一项所述的聚合物胶束组合物，其中的聚合物包含选自下述的疏水链段：维生素E琥珀酸酯、聚氧丙烯、磷脂、磷脂衍生物、聚酯、聚氨基酸、聚苯乙烯和聚异丙基丙烯酰胺。方案7.如方案1-6所述的聚合物胶束组合物，将亲水链段为聚(2-乙基-2-噁唑啉)的聚合物与亲水链段为聚乙二醇的聚合物混合制备聚合物胶束，两种聚合物的质量比为1:10-10:1，优选1:5-5:1，更优选1:2-2:1。方案8.如方案1-7任一项的组合物用于制备治疗肿瘤等相关疾病的药物的用途。方案9.如方案8所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种聚合物胶束组合物，其包含紫杉醇、两种聚合物及任选的其他可药用辅料。

【技术特征摘要】
1.一种聚合物胶束组合物，其包含紫杉醇、两种聚合物及任选的其他可药用辅料。2.如权利要求1所述的聚合物胶束组合物，其中紫杉醇与聚合物的质量比为1:50-1:5。3.如权利要求2所述的聚合物胶束组合物，其中紫杉醇与聚合物的质量比为1:30-1:10。4.如权利要求1所述的聚合物胶束组合物，其中紫杉醇选自紫杉醇和其变异体。5.如权利要求1-4任一项所述的聚合物胶束组合物，其中聚合物包含选自下述的亲水链段：聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚乙二醇。6.如权利要求1-4任一项所述的聚合物胶束组合物，其中的聚合物包含选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘艳，屈小又，李馨儒，周艳霞，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京,11