一种蒿甲醚微乳剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种蒿甲醚微乳剂及其制备方法。所述的蒿甲醚微乳剂按重量份计，包括以下组分：蒿甲醚10~30份、油相8~12份、乳化剂400~500份、助乳化剂100~150份。制备方法是将配方配比的油相、乳化剂和助乳化剂混合，然后加入蒿甲醚，搅拌使蒿甲醚溶解且各相均匀，加入去离子水，搅拌制备得到目标物蒿甲醚微乳剂。本发明专利技术制备得到的蒿甲醚微乳剂为O/W型，质量可控且得到的蒿甲醚微乳剂的抑瘤率远高于原料药的抑瘤率，大大提高了蒿甲醚抑瘤率，抑瘤率达到了40%以上，对蒿甲醚药物的应用具有积极的意义。

【技术实现步骤摘要】
一种蒿甲醚微乳剂及其制备方法
本专利技术属于药物制备
，具体涉及一种蒿甲醚微乳及其制备方法。
技术介绍
蒿甲醚是以我国科学家屠呦呦[1]等在1972年从菊科植物黄花蒿(ArtemisiaannuaL.)中提取出抗疟活性成分青蒿素为起始原料经上海药物多李英教授半合成的一种含有过氧桥结构的倍半萜内酯，对各种疟疾均有疗效，具有高效、快速、低毒、安全等特点。目前临床上主要用于治疗恶性疟(包括抗氯喹虫株)、间日疟和凶险型疟疾，除此之外还可以防治血吸虫病。由于临床使用中发现青蒿素类药物口服活性低、半衰期短，此外它在水及油中的溶解度均较小，难以制成适当剂型，因此相继开发出其衍生物:二氢青蒿素(dihydroartemisinin)、蒿甲醚(artemether)、蒿乙醚(arteether)及青蒿琥酯钠(sodiumartesu-nate)[4-5]等，其中蒿甲醚为我国具有自主知识产权的新药，其结构式如下，20世纪90年代以来对青蒿素及其衍生物抗肿瘤作用及机制的研究越来越多，研究表明青蒿素及其衍生物在体内及体外实验中均有明确的抑制肿瘤生长的作用。青蒿素类药物抗肿瘤作用的机制可能有：1.抑制肿瘤细胞生长和增殖。肿瘤细胞的基本特征是细胞生长失控和分化受阻，肿瘤的本质实际上是细胞周期紊乱，细胞失控性生长所致的一类疾病。在肿瘤治疗中，大多将细胞阻滞在S期前抑制细胞DNA的正常合成从而抑制。2.诱导肿瘤细胞凋亡和胀亡。细胞凋亡是由基因严格调控的程序性死亡，当细胞接受凋亡信号，通过一系列的信号传递，影响相关的正负调节基因表达，最终导致细胞凋亡。研究表明，线粒体参与细胞凋亡的发生、发展及调控过程。3抑制血管和淋巴管生成，肿瘤血管的生成对肿瘤细胞的生长和迁移具有重要作用，许多与血管关系密切的肿瘤可以自分泌血管内皮生长因子(VEGF)受体，这一受体可以提高血管通透性，促进内皮细胞的增殖和迁移，从而导致肿瘤血管生长，青蒿素类药物可以通过下调肿瘤的VEGF表达及肿瘤细胞和血管内皮细胞KDR/flk-1受体的表达，从而阻止肿瘤新生血管的形成。邓兴力等研究蒿甲醚对大鼠C6胶质瘤细胞的抑制作用，结果发现蒿甲醚能抑制C6胶质瘤细胞的生长，且其抑制作用呈现时间依赖性和浓度依赖性；蒿甲醚能干扰C6胶质瘤细胞的细胞周期，可将其组织在G0-G1期并诱导死亡。谢如燕[12]等观察蒿甲醚在体外对人胰腺癌SW-1990细胞的杀伤作用和对细胞增殖和凋亡的影响，以及在体内对荷瘤裸鼠的抑制作用，结果显示蒿甲醚对SW-1990细胞的杀伤作用与时间-剂量呈正相关（P<0.05），原因是蒿甲醚使SW-1990细胞阻滞于G0/G1期，并诱导细胞凋亡。伍治平[13]等探讨蒿甲醚对BAL/c小鼠CT-26结直肠癌的抑瘤作用，结果在一定剂量范围内，口服蒿甲醚对小鼠CT-26结直肠癌有明显的抑制作用，且蒿甲醚与铁剂合用具有一定的协同作用。此外，根据研究蒿甲醚对肺腺癌细胞、舌鳞癌Tca8113细胞均有抑制作用。蒿甲醚具有难溶于水，难于吸收，起效慢，且代谢快，作用时间短，临床上服用剂量大且复燃率高等特征。从国家食品药品监督管理局中可以查到目前我国已上市的蒿甲醚制剂主要有注射液、片剂、胶囊和胶丸。其中片剂、胶囊、胶丸等口服制剂，由于蒿甲醚水溶性差，导致消化道吸收慢，生物利用度低，临床应用受限。而注射液容易引起过敏等不良反应，对注射部位有刺激，注射疼痛，且安全性不如口服制剂。因此，研究开发安全、高效、方便的新型蒿甲醚给药系统，提高其生物利用度，对蒿甲醚药物的应用具有积极的意义。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种蒿甲醚微乳剂；第二目的在于所述的蒿甲醚微乳剂的制备方法。本专利技术的第一目的是这样实现的，所述的蒿甲醚微乳剂按重量份计，包括以下组分：蒿甲醚10~30份、油相8~12份、乳化剂400~500份、助乳化剂100~150份。本专利技术的第二目的是这样实现的，是将配方配比的油相、乳化剂和助乳化剂先行混合均匀，然后加入蒿甲醚，搅拌使蒿甲醚溶解且各相均匀，加入去离子水，搅拌制备得到目标物蒿甲醚微乳剂。微乳理化性质的变化对其质量有较大影响，在微乳中，有油相、水相及乳化剂和助乳化剂形成的复合凝聚膜相，蒿甲醚脂溶性较强，主要分布在油相和复合凝聚膜中。蒿甲醚水溶性差导致口服生物利用度低，微乳能该改变水难溶性药物的在水中的溶解性，故本专利技术制备的蒿甲醚微乳及自微乳制剂有望改善蒿甲醚的口服生物利用度。本专利技术克服了蒿甲醚在水中溶解性的难题，本专利技术制备得到的蒿甲醚微乳为O/W型微乳，外观澄清、透明带蓝色乳光，粒度分布均匀，平均粒径为14.65nm,pH值为6.89，电导率为78.1µs/cm，载药量为3.870mg/ml。本专利技术制备得到的蒿甲醚微乳剂质量可控且得到的蒿甲醚微乳剂的抑瘤率远高于原料药的抑瘤率，大大提高了蒿甲醚抑瘤率，抑瘤率达到了40%以上，对蒿甲醚药物的应用具有积极的意义。传统制备伪三元相图的方法为按一定质量比将乳化剂与助乳化剂混合均匀制成混合乳化剂，再将混合乳化剂与油相置于平底玻璃烧杯中混合均匀，然后用恒温磁力搅拌器进行搅拌，搅拌过程中滴加去离子水，直至形成外观澄清透明的微乳。在该过程中会发现随着去离子水的加入体系的黏度会由小到大，当继续滴加并不断地搅拌时，体系会突然变稀,记录临界加水量,然后根据加水量计算水在体系中所占的百分含量，以乳化剂、油相、和去离子水作为等边三角形的3个顶点绘制伪三元相图,从而确定微乳区。在此过程中会有凝胶区、W/O型微乳区、O/W型微乳区的出现，而且由于是肉眼观察，各临界点难以明确判断从而导致各区域误差较大。本专利技术采用以油相、乳化剂、助乳化剂为伪三元相图的三个顶点，加入约9倍的水量制备相图，避免了凝胶区、W/O型微乳区的出现，而且由于没有临界点的判断，确定的微乳区较为准确。传统的制备方法为先制备空白微乳，确定空白微乳处方后，加入药物制备成载药微乳。该方法可能由于某些药物对微乳的形成影响较大，从而在加入药物后不能形成再要微乳。本专利技术采用在处方考察的过程中就制备载药微乳，避免了在空白微乳中加入药物后可能出现的不可预知的变化。目前制备O/W型微乳的方法都是先做空白微乳,空白微乳的处方确定后，然后将其原料药溶解在油相中从而得到载药微乳,这种方法有可能由于加入药物后由于药物的某些性质影响了微乳的形成而不能够制备出载药微乳，本专利技术采用在处方确定过程中就制备载药微乳，避免了这种清情况的发生。选择油相为油酸乙酯，乳化剂为聚氧乙烯35蓖麻油，助乳化剂为聚乙二醇400制备蒿甲醚微乳时，所得的伪三元相图微乳区域面积较大。以油酸乙酯为油相，以聚氧乙烯35蓖麻油和F68为混合乳化剂制备蒿甲醚自微乳，所得的伪三元相图微乳区域面积较大。在油相的选择实验中发现以油酸和亚油酸为油相、以聚氧乙烯35蓖麻油为乳化剂时，基本不能形成微乳，其原因可能是由于当油相的HLB值和乳化剂的HLB值较为接近时，才能更好的形成微乳，而油酸和亚油酸的HLB值均较小，约为1，聚氧乙烯35蓖麻油的HLB值为12~14，两者相差较大而不能形成微乳。而油酸乙酯的HLB值约为14.7，故而能更好的形成微乳。助表面活性剂的作用主要包括降低界面的张力;增加界面柔韧性,使界面容易发生弯曲，以乙醇为助乳化剂时形成本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种蒿甲醚微乳剂，其特征在于所述的蒿甲醚微乳剂按重量份计，包括以下组分：蒿甲醚10~30份、油相8~12份、乳化剂400~500份、助乳化剂100~150份。

【技术特征摘要】
1.一种蒿甲醚微乳剂，其特征在于所述的蒿甲醚微乳剂按重量份计，包括以下组分：蒿甲醚10~30份、油相8~12份、乳化剂400~500份、助乳化剂100~150份。2.根据权利要求1所述的蒿甲醚微乳剂，其特征在于所述的油相为橄榄油、大豆油、蓖麻油、花生油、油酸、亚油酸或油酸乙酯。3.根据权利要求1或2所述的蒿甲醚微乳剂，其特征在于所述的油相为油酸乙酯。4.根据权利要求1所述的蒿甲醚微乳剂，其特征在于所述的乳化剂为吐温20、吐温80、聚氧乙烯35蓖麻油、大豆卵磷脂、F68、OP乳化剂或SolutolHS15的6mg/mL胶束水溶液。5.根据权利要求1或4所述的蒿甲醚微乳剂，其特征在于所述的乳化剂为聚氧乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈云建，王相，李正蓉，杨兆祥，
申请(专利权)人：昆药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：云南,53