一种紫杉醇和新型酞嗪酮类化合物联合用药物组合物制造技术

本发明专利技术提供的一种紫杉醇和新型酞嗪酮类化合物联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇和N晶型式I所示的酞嗪酮类化合物组成，所述活性成分中紫杉醇和式I所示的酞嗪酮类化合物的质量比为(0.1‑0.3)：1；其中，式I所示的酞嗪酮类化合物的化学名为[2(1H)‑丁‑2‑烯酰基‑3,4‑二氢异喹啉‑5‑基]‑氨基甲酸‑4‑[8‑氟‑(2H)‑酞嗪‑1‑酮基]苄酯甲磺酸盐。本发明专利技术涉及的药物组合物抗癌疗效好。本发明专利技术发现紫杉醇和N晶型式I所示的酞嗪酮类化合物组合后能大大提高抗肿瘤生长的生物活性，二者联用具有抗肿瘤增殖的协同作用，渴望开发成临床上抗胰腺癌的一线用药。

Composition of a combination of paclitaxel and new phthalazinone compounds

The invention provides a combination drug composition of paclitaxel and new phthalazinone compounds, comprising active ingredients and pharmaceutically acceptable excipients, characterized in that the active ingredients are composed of phthalazinone compounds shown in paclitaxel and N crystal type I, and the mass ratio of the phthalazinone compounds shown in the active ingredients is (0.1 0.3):1; In formula I, the chemical name of the phthalazinone compounds shown in formula I is [2(1H),butyl,2_enoyl,3,4_dihydroisoquinoline,5_group],carbamate,[8_fluorine,(2H),phthalazine,1_keto] benzyl methyl sulfonate. The pharmaceutical composition of the present invention has good anticancer effect. The invention discovers that the combination of paclitaxel and phthalazinone compounds shown in N crystal type I can greatly improve the biological activity of anti-tumor growth. The combination of paclitaxel and phthalazinone compounds has the synergistic effect of anti-tumor proliferation and is eager to develop a first-line drug for clinical anti-pancreatic cancer.

【技术实现步骤摘要】
一种紫杉醇和新型酞嗪酮类化合物联合用药物组合物
本专利技术属于化学医药领域，一种紫杉醇和新型酞嗪酮类化合物联合用药物组合物。
技术介绍
布鲁顿氨酸激酶(Bruton'styrosinekinase，BTK)属于Tec家族的成员。它由独特的N-端结构域即PH(pleckstrinhomology)结构域、TH(Techomology)同源区、SH3(Srchomology3)结构域、SH2(Srchomology2)结构域和催化结构域，也称SH1/TK(Srchomologyl/Tyrosinekinase)结构域或者激酶结构域组成(Akinleyeetal：IbrutinibandnovelBTKinhibitorsinclinicaldevelopment.JournalofHematology&Oncology2013，6：59)。在B淋巴细胞正常发育过程中，BTK基因不同蛋白区域的正确表达在B细胞的功能及多种转导途径中具有关键性作用。基于BTK信号传导通路开发小分子靶向药物为B细胞类肿瘤如白血病、发性骨髓瘤及B细胞类免疫疾病的治疗提供一条全新的途径。BTK在自身免疫疾病中的作用的证据已经由BTK-缺失型小鼠和BTK-充足型小鼠模型试验提供(KilLP，etal：Bruton'styrosinekinasemediatedsignalingenhancesleukemogenesisinamousemodelforchroniclymphocyticleukemia.AmJBloodRes2013，3(1)：71-83.)。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)小鼠模型中，BTK-缺失型小鼠完全废止慢性淋巴细胞白血病，BTK过度表达会加速白血病发病，增加死亡率。目前，数种BTK抑制剂得到了开发，然而，疗效不佳。本领域知道，药物晶型的不同，会造成各种理化性质的差异，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光电学性质、蒸汽压力等。这些差异可反映在热力学稳定性上，如稳定型、亚稳定型和不稳定型；也可反映在物理化学稳定性上，如吸湿性、晶型转变、样品降解等。这些差异直接影响药物的处方制剂工艺、储存方法、体内药代动表现，进而影响到药物的安全性和有效性。因此，研究[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苄酯甲磺酸盐的多晶型现象并选择出在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型具有着十分重要的意义。此外，尽管抗癌剂的组合已被证明在癌症治疗方案中具有重大的进步，但对于难以治疗或对作为单一疗法的常规抗肿瘤剂表现出治疗抗性的癌症的治疗，仍有一些未满足的需求和改善癌症的药物治疗的空间。例如，临床治疗中虽然有以吉西他滨为基础的联合化疗治疗方案，但肿瘤耐药性最终导致胰腺癌预后很差，中位生存期仅为3-6个月，5年生存率小于5％。因此，开发用于递送具有不同作用机制的已知抗癌剂的新型组合途径是本领域的重要进步。虽然涉及具有不同作用机制的抗癌剂组合的方案可以在某些组合的情况下发挥作用，但相同的方式对于抗癌剂的其它组合可能不起作用，且这样的组合可能不总是产生具有有利治疗效果的组合。
技术实现思路
技术问题：为了解决现有技术的缺陷，本专利技术提供了一种紫杉醇和新型酞嗪酮类化合物联合用药物组合物。技术方案：本专利技术提供的一种紫杉醇和新型酞嗪酮类化合物联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，所述的活性成分由紫杉醇和N晶型式I所示的酞嗪酮类化合物组成，所述活性成分中紫杉醇和式I所示的酞嗪酮类化合物的质量比为(0.1-0.3)：1；其中，式I所示的酞嗪酮类化合物的化学名为[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苄酯甲磺酸盐，化学式为：作为改进，I所示的酞嗪酮类化合物的N晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为7.6±0.2°、9.7±0.2°、10.9±0.2°、11.7±0.2°、14.0±0.2°、15.0±0.2°、15.2±0.2°、19.8±0.2°、22.6±0.2°、25.0±0.2°、26.7±0.2°、29.0±0.2°、30.9±0.2°、35.1±0.2°、35.7±0.2°处显示特征峰。作为改进，I所示的酞嗪酮类化合物的N晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为7.6±0.2°、9.7±0.2°、10.9±0.2°、11.7±0.2°、14.0±0.2°、15.0±0.2°、15.2±0.2°、15.7±0.2°、19.8±0.2°、20.3±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、25.0±0.2°、26.7±0.2°、26.8±0.2°、27.6±0.2°、29.0±0.2°、30.9±0.2°、31.8±0.2°、34.3±0.2°、35.1±0.2°、35.7±0.2°、37.0±0.2°、39.4±0.2°、40.2±0.2°、44.0±0.2°、45.2±0.2°、49.5±0.2°、50.1±0.2°、50.3±0.2°处显示特征峰。作为改进，N晶型式I所示的酞嗪酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：步骤A：式(1)的化合物与式(2)的化合物缩合得到式(3)的化合物；步骤B：式(3)的化合物与式(4)的化合物反应得到式(5)的化合物；步骤C：式(5)的化合物脱去保护基得到式(6)的化合物；步骤D：式(6)的化合物与丙烯酰氯反应得到式I化合物；步骤E：式(I)化合物与甲磺酸反应制得式(I)化合物甲磺酸盐，反应路线如下：步骤F：将步骤E所得式(I)化合物甲磺酸盐加入乙醇-二氯甲烷-水混合溶剂中，回流，0-5℃析晶，即得N晶型[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苄酯甲磺酸盐。步骤F中所述的乙醇-二氯甲烷-水混合溶剂中乙醇、二氯甲烷和水的体积比为10～20：5：:3～5。步骤F中所述的乙醇-二氯甲烷-水混合溶剂中乙醇、二氯甲烷和水的体积比为15：5：3。步骤F中所述的乙醇-二氯甲烷-水混合溶剂的使用量为每克[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苄酯甲磺酸盐使用乙醇-二氯甲烷-水混合溶剂3-10mL。步骤F中所述的乙醇-二氯甲烷-水混合溶剂使用量为每克[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苄酯甲磺酸盐使用乙醇-二氯甲烷-水混合溶剂5-8mL。有益效果：与现有技术相比，本专利技术涉及的药物组合物抗癌疗效好。本专利技术发现紫杉醇和N晶型式I所示的酞嗪酮类化合物组合后能大大提高抗肿瘤生长的生物活性，二者联用具有抗肿瘤增殖的协同作用，渴望开发成临床上抗胰腺癌的一线用药。附图说明图1是[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苄酯甲磺酸盐N晶型的X-射线衍射图；具体实施方式下面对本专利技术作出进一步说明。具体实施方式以下结合实施例更详细的解释本专利技术，本专利技术的实施例仅用于说明本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种紫杉醇和新型酞嗪酮类化合物联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇和N晶型式I所示的酞嗪酮类化合物组成，所述活性成分中紫杉醇和式I所示的酞嗪酮类化合物的质量比为(0.1‑0.3)：1；其中，式I所示的酞嗪酮类化合物的化学名为[2(1H)‑丁‑2‑烯酰基‑3,4‑二氢异喹啉‑5‑基]‑氨基甲酸‑4‑[8‑氟‑(2H)‑酞嗪‑1‑酮基]苄酯甲磺酸盐，化学式为：

【技术特征摘要】
1.一种紫杉醇和新型酞嗪酮类化合物联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇和N晶型式I所示的酞嗪酮类化合物组成，所述活性成分中紫杉醇和式I所示的酞嗪酮类化合物的质量比为(0.1-0.3)：1；其中，式I所示的酞嗪酮类化合物的化学名为[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苄酯甲磺酸盐，化学式为：2.根据权利要求1所述的一种紫杉醇和新型酞嗪酮类化合物联合用药物组合物，其特征在于：I所示的酞嗪酮类化合物的N晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为7.6±0.2°、9.7±0.2°、10.9±0.2°、11.7±0.2°、14.0±0.2°、15.0±0.2°、15.2±0.2°、19.8±0.2°、22.6±0.2°、25.0±0.2°、26.7±0.2°、29.0±0.2°、30.9±0.2°、35.1±0.2°、35.7±0.2°处显示特征峰。3.根据权利要求1所述的一种紫杉醇和新型酞嗪酮类化合物联合用药物组合物，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为7.6±0.2°、9.7±0.2°、10.9±0.2°、11.7±0.2°、14.0±0.2°、15.0±0.2°、15.2±0.2°、15.7±0.2°、19.8±0.2°、20.3±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、25.0±0.2°、26.7±0.2°、26.8±0.2°、27.6±0.2°、29.0±0.2°、30.9±0.2°、31.8±0.2°、34.3±0.2°、35.1±0.2°、35.7±0.2°、37.0±0.2°、39.4±0.2°、40.2±0.2°、44.0±0.2°、45.2±0.2°、49.5±0.2°、50.1±0.2°、50.3±0.2°处显示特征峰。4.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭程杰，
申请(专利权)人：南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32