一种紫杉醇和二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂酒石酸盐联合用药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种紫杉醇和二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂酒石酸盐联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂酒石酸盐组成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂酒石酸盐的质量比为(0.09‑0.21)：1。该组合物中酒石酸盐水溶性好、生物利用度高、稳定性好。

Composition of a combination of paclitaxel and dibenzo [b, d] thiophene STAT inhibitor tartrate

The invention provides a combination drug composition of paclitaxel and dibenzo [b, d] thiophene STAT inhibitor tartrate, comprising active ingredients and pharmaceutically acceptable excipients. The active ingredients are composed of dibenzo [b, d] thiophene STAT inhibitor tartrate shown in paclitaxel and formula (I). The active ingredients include paclitaxel and dibenzo [b, d] thiophene STAT inhibitor shown in formula (I). The mass ratio of tartrate was (0.09 0.21):1. The tartrate in the composition has good water solubility, high bioavailability and good stability.

【技术实现步骤摘要】
一种紫杉醇和二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂酒石酸盐联合用药物组合物
本专利技术属于药物化学领域，涉及二苯并[b,d]噻吩类STAT3抑制剂的酒石酸盐及其制备方法与用途，具体地，本专利技术涉及4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的酒石酸盐及其制备方法与用途。
技术介绍
癌症是一大类恶性肿瘤的统称，其特点是无限制、无止境地增生。癌细胞使患者体内的营养物质被大量消耗，同时释放出多种毒素，使人体产生一系列症状，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。信号传导与转录激活因子-3(SignalTransducerandActivatorofTranscription-3，STAT3)是一种可以被不同的细胞因子受体激活的相关蛋白，在细胞因子-受体相互作用的过程中充当载体，保持信号在细胞内传递的内在特异性，并通过诱导靶基因转录来表达生物刺激的效应作用，除了参与血管生成和免疫应答之外，还与细胞的增殖、生存、分化、抗凋亡等密切关联。STAT3在多种肿瘤细胞(包括白血病、多发性骨髓瘤等血液肿瘤以及肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种实体肿瘤)中表达异常升高，与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。通过抑制STAT3活性有望使癌细胞出现凋亡从而达到治疗癌症的目的，最近研究发现，抑制STAT3信号可以克服包括视网膜母细胞瘤、肺癌、白血病等多种肿瘤的化学耐药性，STAT3已经成功研发为一个新的抗肿瘤靶标。因此，积极寻找新的STAT3抑制剂对于癌症的治疗有着极为重要的意义。化合物(I)的化学名称为4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺，体外细胞活性检测发现其对前列腺癌细胞DU-145和人乳腺癌细胞MDA-MB-468具有优异的抑制活性，对前列腺癌细胞DU-145的IC50值为10.2nM，对人乳腺癌细胞MDA-MB-468的IC50值为4.8nM，具有良好的应用前景。但在化合物(I)的成药性研究过程中，本专利技术的专利技术人发现不同化合物(I)药用盐在水溶性、生物利用度等方面有较大的差异。因此，深入研究找到适合药用的4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺盐型，十分必要。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供了一种紫杉醇和二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂酒石酸盐联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂酒石酸盐组成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂酒石酸盐的质量比为(0.08-0.14)：1；其中，式(I)所示的二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂酒石酸盐，化学式为：优选地，本专利技术提供4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺酒石酸盐的制备方法，包括以下步骤：步骤a:2-羟基苯乙酮乙酰化制得式(1)的化合物；步骤b：式(1)的化合物环合制得式(2)的化合物；步骤c：式(2)的化合物溴代制得式(3)的化合物；步骤d：式(3)的化合物氨基取代制得式(4)的化合物；步骤e：4-硝基苯甲酸甲酯与缩二脲环合制得式(5)的化合物；步骤f：式(5)的化合物氯代制得式(6)的化合物；步骤g：式(6)的化合物与式(4)的化合物反应制得式(7)的化合物；步骤h：式(7)的化合物与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷)-9-氧代-9H-硫杂蒽反应制得式(8)的化合物；步骤i：式(8)的化合物还原氢化制得式(9)的化合物；步骤j：式(9)的化合物与烯丙酰氯反应制得式(I)的化合物；步骤k：式(I)的化合物与酒石酸反应制得式(I)化合物酒石酸盐，反应路线如下：在一些优选的实施方案中，式(I)化合物与酒石酸反应的溶剂选自醇、酮或它们的混合物；在进一步优选的实施方案中，式(I)化合物与酒石酸反应的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮或它们的混合物；在更进一步优选的实施方案中，式(I)化合物与酒石酸反应的溶剂为甲醇或乙醇。在一些优选的实施方案中，式(I)化合物与酒石酸反应的摩尔比为约1:0.5-0.55；在进一步优选的实施方案中，式(I)化合物与酒石酸反应的摩尔比为约1:0.5。在一些具体的实施方案中，式(I)化合物与酒石酸在溶剂乙醇中，按照式(I)化合物与酒石酸的摩尔比为1:0.5，回流反应0.5-1h即得。本专利技术的4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺酒石酸盐、紫杉醇与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术还提供了一种二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂酒石酸盐联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，所述的活性成分由紫杉醇、来那度胺、式(I)所示的二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂酒石酸盐组成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂酒石酸盐的质量比为(0.08-0.14)：(0.08-0.12)：1。具体实施方式以下结合实施例更详细的解释本专利技术，本专利技术的实施例仅用于说明本专利技术的技术方案，并非限定本专利技术的范围。实施例12-氨甲基-4H-色烯-4-酮盐酸盐的制备步骤12-乙酰氧基苯乙酮的制备将2-羟基苯乙酮(100mmol)、乙酰氯(250mmol)和碳酸钾(500mmol)加入反应瓶中，加入300ml丙酮，回流反应12h，反应结束后，减压蒸除溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物，直接投下一步。步骤22-甲基-4H-色烯-4-酮的制备称取2-乙酰氧基苯乙酮(50mmol)于反应瓶中，加入100mlDMSO溶解，0-5℃下分批加入钠氢(150mmol)，加毕，升至室温搅拌3h，反应结束后，向反应液中加入水，稀盐酸调pH值到弱酸性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物，向所得油状物中加入100ml乙酸和5滴浓盐酸，回流反应约3h，反应结束，将反应液旋干，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得标题化合物。ES：M/Z161[M+H]+。步骤32-溴甲基-4H-色烯-4-酮的制备将步骤2所得2-甲基-4H-色烯-4-酮(10mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，10mmol)和过氧化苯甲酰(BPO，0.95本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种紫杉醇和二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂酒石酸盐联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂酒石酸盐组成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂酒石酸盐的质量比为(0.08‑0.14)：1；其中，式(I)所示的二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂酒石酸盐，化学式为：

【技术特征摘要】
1.一种紫杉醇和二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂酒石酸盐联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂酒石酸盐组成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂酒石酸盐的质量比为(0.08-0.14)：1；其中，式(I)所示的二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂酒石酸盐，化学式为：2.如权利要求1所述的一种紫杉醇和二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂酒石酸盐联合用药物组合物，其特征在于：4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的酒石酸盐的制备方法，包括以下步骤：步骤a:2-羟基苯乙酮乙酰化制得式(1)的化合物；步骤b：式(1)的化合物环合制得式(2)的化合物；步骤c：式(2)的化合物溴代制得式(3)的化合物；步骤d：式(3)的化合物氨基取代制得式(4)的化合物；步骤e：4-硝基苯甲酸甲酯与缩二脲环合制得式(5)的化合物；步骤f：式(5)的化合物氯代制得式(6)的化合物；步骤g：式(6)的化合物与式(4)的化合物反应制得式(7)的化合物；步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭程杰，
申请(专利权)人：南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32