一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。本发明专利技术含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明专利技术化合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用，在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，在制备治疗和/或预防肺癌、前列腺癌、乳腺癌和宫颈癌的药物中应用。

A Pyrimidine Compound Containing Substituted Phenylacrylamide and Its Application

The invention discloses a pyrimidine compound containing substituted phenylacrylamide structure, its geometric isomers and pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvents or prodrugs. The pyrimidine compounds containing substituted phenylacrylamide structure and pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvents as active ingredients are mixed with pharmaceutically acceptable carriers or excipients to prepare compositions and prepare clinically acceptable dosage forms. The compounds of the invention are used in the preparation of drugs for treating and/or preventing proliferative diseases, in the preparation of drugs for treating and/or preventing cancer, and in the preparation of drugs for treating and/or preventing lung cancer, prostate cancer, breast cancer and cervical cancer.

【技术实现步骤摘要】
一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物及其应用
本专利技术涉及一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物，具体地指一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物及其应用。
技术介绍
恶性肿瘤严重危害人类健康，每年因癌症死亡的人数正在不断增加。因此研发抗肿瘤药物成为当今药物化学领域的研究热点。近些年来，随着分子生物学的不断发展，各种科技手段不断被应用到肿瘤的诊断和治疗过程中，进一步加深了科研工作者对肿瘤生物学特性的认识，发现多种新的抗肿瘤靶点，其中，表皮生长因子受体(EpidermalGrowthFactorReceptor，EGFR)信号通路在肿瘤的发生发展过程中起着重要作用，该通路可调控细胞的调亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环，与肿瘤的形成和恶化息息相关。因此研发作用于该信号通路的抑制剂已经成为肿瘤预防和治疗领域的热点。当今，EGFR抑制剂的研发在分子靶向治疗人类癌症领域已成为热点。以EGFR为靶标的小分子抑制剂可选择性地靶向胞内酪氨酸激酶催化区，与ATP竞争性地结合激酶的活性口袋，从而抑制酪氨酸的磷酸化，中断激酶催化引起的下游信号通路。目前，已有多种EGFR抑制剂先后上市(如下结构式所示)，在这些小分子抑制剂中，有很多EGFR小分子抑制剂具有优良的抗肿瘤活性，如吉非替尼(Fukuoka.M,Yano.S,GiacconeG,etal.J.Clin.Oncol.21(2003)2237-2246.)；阿法替尼(Suda.K,Murakami.I,Katayama.T,etal.Clin.Cancer.Res.16(2010)5489-5498.)；AZD9291(D.A.Cross,S.E.Ashton,S.Ghiorghiu,etal.CancerDiscov.,4(2014)1046-1061.)为了筛选出抗肿瘤活性优异的EGFR抑制剂，在嘧啶环上C-5位引入卤素，甲氧基，氰基等小分子取代基，其中化合物A表现了优良的体外抗激酶活性，其对EGFRWT激酶活性IC50为46nM，对EGFRTL激酶活性IC50为0.9nM。文献(H.Gao,Z.Yang,X.Yang,etal.SynthesisandevaluationofosimertinibderivativesaspotentEGFRinhibitors[J],Bioorg.Med.Chem.,25(2017)4553-4559报道了侧链单氧化的嘧啶类化合物B对EGFRTL激酶的IC50为6.4nM。此外文献(G.Xia,W.Chen,J.Zhang,etal.AchemicaltunedstrategytodevelopnovelirreversibleEGFR-TKinhibitorswithimprovedsafetyandpharmacokineticprofiles[J],J.Med.Chem.,57(2014)9889-9900)还报道了包含小分子烷基或者卤素取代的丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物C显示出非常优良的抗肿瘤活性。本专利技术在参考文献的基础上，设计合成了一系列含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物，此系列化合物保留了AZD9291的嘧啶胺结构，同时在嘧啶环和丙烯酰胺侧链上引入了小分子烷基侧链和卤素等活性基团，设计并合成了多种含有取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物。而本专利技术着重考察的是不同取代的含苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物的抗肿瘤活性，以期筛选出活性与选择性更佳的抗肿瘤药物。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物及其制备方法和应用。本专利技术提供如通式I所示的一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，结构如下述通式I所示：其中：R1选自芳环、杂芳环，且所述的芳环、芳杂环含有1-3个选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、三氟甲氧基、(C1～C4)烷基的取代基；R2、R3相同或者不同，分别独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、三氟甲氧基、(C1～C4)烷基、(C2～C4)烯基、(C2～C4)炔基、(C1～C4)烷氧基、叠氮基、(C1～C4)烷氧基甲基、(C1～C4)烷基酰基、(C1～C4)烷硫基、或R2、R3形成一个含有CH2、O、NH、S、SO或SO2原子(团)的五元或六元脂肪环或脂肪杂环；R4选自氢、(C1～C10)烷基、(C3～C10)环烷基、(C1～C4)醇羟基、-N(CH3)R5选自R6选自氢，(C1～C4)烷基和卤素；R7、R8相同或不同，分别独立地选自(C1～C6)烷基或(C3～C6)环烷基、羟乙基、巯基乙基，或R7和R8与和它们所连接的氮原子一起形成5～10元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，任选含有1～3个选自O、N和S的杂原子。n为0～3；本专利技术优选涉及如上述通式I的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：R1稠和的杂环选自：R1’选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙烷、乙烯、丙烯、乙炔、丙炔、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叠氮基；R2、R3相同或者不同，分别独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、三氟甲氧基、(C1～C4)烷基、(C2～C4)烯基、(C2～C4)炔基、(C1～C4)烷氧基、叠氮基、(C1～C4)烷氧基甲基、(C1～C4)烷基酰基、(C1～C4)烷硫基或以下杂环结构：R4选自氢、(C1～C10)烷基、(C3～C10)环烷基、(C1～C4)醇羟基、-N(CH3)R5选自R6选自氢，甲基、乙基、氟、氯、溴；选自：n为0～3。本专利技术中，所述的一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物，其特征在于：所述通式I的化合物为选自下列化合物中的一种，但这些化合物并不意味着对本专利技术的任何限制：(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)己-2-烯酰胺、N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-2-氯-丙烯酰胺、(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丁-2-烯酰胺、(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)戊-2-烯酰胺、(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺、(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)己-2-烯酰胺、N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物，其特征在于，结构如下述通式I所示：

【技术特征摘要】
1.一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物，其特征在于，结构如下述通式I所示：其中：R1选自芳环、杂芳环，且所述的芳环、芳杂环含有1-3个选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、三氟甲氧基、(C1～C4)烷基的取代基；R2、R3相同或者不同，分别独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、三氟甲氧基、(C1～C4)烷基、(C2～C4)烯基、(C2～C4)炔基、(C1～C4)烷氧基、叠氮基、(C1～C4)烷氧基甲基、(C1～C4)烷基酰基、(C1～C4)烷硫基、或R2、R3形成一个含有CH2、O、NH、S、SO或SO2原子(团)的五元或六元脂肪环或脂肪杂环；R4选自氢、(C1～C10)烷基、(C3～C10)环烷基、(C1～C4)醇羟基、-N(CH3)R5选自R6选自氢，(C1～C4)烷基和卤素；R7、R8相同或不同，分别独立地选自(C1～C6)烷基或(C3～C6)环烷基、羟乙基、巯基乙基，或R7和R8与和它们所连接的氮原子一起形成5～10元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，任选含有1～3个选自O、N和S的杂原子；n为0～3。2.根据权利要求1所述的一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物，其特征在于：R1稠和的杂环选自：R1’选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙烷、乙烯、丙烯、乙炔、丙炔、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叠氮基；R2、R3相同或者不同，分别独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、三氟甲氧基、(C1～C4)烷基、(C2～C4)烯基、(C2～C4)炔基、(C1～C4)烷氧基、叠氮基、(C1～C4)烷氧基甲基、(C1～C4)烷基酰基、(C1～C4)烷硫基或以下杂环结构：R4选自氢、(C1～C10)烷基、(C3～C10)环烷基、(C1～C4)醇羟基、-N(CH3)R5选自R6选自氢，甲基、乙基、氟、氯、溴；选自：n为0～3。3.根据权利要求1所述的一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物，其特征在于：所述通式I的化合物为选自下列化合物中的一种：(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)己-2-烯酰胺、N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-2-氯-丙烯酰胺、(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丁-2-烯酰胺、(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)戊-2-烯酰胺、(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺、(Z)-N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)己-2-烯酰胺、N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氯-丙烯酰胺、(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丁-2-烯酰胺、(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)戊-2-烯酰胺、(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺、(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)己-2-烯酰胺、(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺、(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)戊-2-烯酰胺、(Z)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)己-2-烯酰胺、N-(5-((5-氰基-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱五福，郑鹏武，赵兵兵，徐珊，肖珍，胡晓晗，周志辉，何洁，赖罗根，杨琪，田发娟，
申请(专利权)人：江西科技师范大学，
类型：发明
国别省市：江西,36