一种奥希替尼AZD9291的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种奥希替尼AZD9291的合成方法，中间体(III)采用CoCl2/SoCl2催化合成，中间体(VIII)采用CoSO4.7H2O催化还原合成，中间体(X)的制备采用碳酸钠为傅酸剂，采用中间体(X)与甲磺酸在乙醇和异丙醇的混合溶剂中成盐制备AZD9291。本发明专利技术的合成方法的收率较高，反应条件温和，后处理简单，适合工业化生产。

A Synthesis Method of Ohitini AZD9291

The invention provides a synthesis method of oxitinib AZD9291. The intermediate (III) is synthesized by CoCl2/SoCl2 catalysis, the intermediate (VIII) is synthesized by CoSO4.7H_2O catalytic reduction, the intermediate (X) is prepared by using sodium carbonate as a Fourier acid agent, and the intermediate (X) and methanesulfonic acid are used to prepare AZD9291 in a mixed solvent of ethanol and isopropanol. The synthesis method of the invention has high yield, mild reaction conditions, simple post-treatment and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种奥希替尼AZD9291的合成方法
本专利技术属于医药合成领域，具体地，涉及奥希替尼AZD9291的合成方法。
技术介绍
AZD9291又称奥希替尼是由英国制药巨头阿斯利康制药公司研发的(专利WO2013014448)一种治疗非小细胞肺癌新药，其合成路线如下：该原研路线总收率23.54-25.3％，收率较低。且路线存在着第一步反应收率偏低，选择性差，用氯化铝做催化剂时副产物较多，后处理用水量大，且处理水溶液中的氯化铝时产生絮状固体，给生产带来麻烦，用氯化铁做催化剂时，得到的产品为红色固体，比较难以纯化，且滤液为黑色水体，污水处理麻烦。第四步反应采用铁粉和氯化铵还原硝基铁粉用量大，给后处理和污水处理带来麻烦；第五步反应产物投入下步反应前需要用离子树脂预处理；最后一步成盐反应收率偏低等问题。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述问题，本专利技术人通过大量实验，筛选出新的合成方法，提高了反应总收率，并降低了对环境的影响。本专利技术提供了一种合成奥希替尼AZD9291的方法，中间体(III)采用CoCl2/SoCl2催化合成，中间体(VIII)采用CoSO4.7H2O催化还原合成，中间体(X)的制备采用碳酸钠为傅酸剂，采用中间体(X)与甲磺酸在乙醇和异丙醇的混合溶剂中成盐制备AZD9291；其中，所述方法的路线如下：在上述方法中，其中，1-甲基吲哚(I)与2,4-二氯嘧啶(II)在CoCl2/SOCl2催化下，在氯仿、乙腈或者二氯甲烷溶剂中的一种溶剂中反应得到中间体(III)；其中制备路线如下：其中，催化剂CoCl2用量为0.05-1.5摩尔当量，SOCl2用量为0.01-0.5摩尔当量；反应的温度为室温至80℃，反应的时间为1-5小时。在上述方法中，其中，在催化剂CoSO4.7H2O催化条件下，以氯化铵和水合肼为还原剂，在水和乙醇或者甲醇的混合溶剂中将中间体(VII)还原为中间体(VIII)；其中制备路线如下：其中，催化剂CoSO4.7H2O的用量为0.05-0.2当量，氯化铵用量为3-5当量，水合肼用量为1.5-3当量，反应的温度为45℃-85℃，反应的时间为8-12小时。在上述方法中，其中，中间体(VIII)与丙烯酰氯在缚酸剂碳酸钠的作用下，在DMSO、DMF、乙腈溶剂中反应得到中间体(X)；其中制备路线如下：缚酸剂碳酸钠为1-2当量，反应的溶剂为DMF、DMSO、乙腈中的一种，反应的温度为-5℃-40℃，反应的时间为1-12小时。在上述方法中，其中，中间体(X)与甲磺酸在乙醇和异丙醇的混合溶剂中反应成盐得到AZD9291；其中制备路线如下：其中，反应的温度为45℃-80℃，反应的时间为6-12小时。本专利技术提供的合成方法提高了反应总收率，并降低了对环境的影响。附图说明图1示出了本专利技术的制备AZD9291的示意流程图。具体实施方式下面的实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术。本专利技术提供了一种AZD9291(奥希替尼)全合成制备新方法：以1-甲基吲哚(I)与2,4-二氯嘧啶(II)在CoCl2/SOCl2催化下，在有机溶剂中反应得到中间体(III)3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚，中间体(III)与2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(IV)在TsOH催化下，反应得到中间体(V)N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-胺，中间体(V)与N,N,N-三甲基乙二胺(VI)在N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)催化下反应得到中间体(VII)N`-(2-二甲胺基乙基)-2-甲氧基-N`-甲基-N-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-5-硝基苯-1,4-二胺；中间体(VII)经CoSO4.7H2O催化以氯化铵和水合肼为还原剂还原得到中间体(VIII)N`-(2-二甲胺基乙基)-2-甲氧基-N`-甲基-N-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-5-胺基苯-1,4-二胺；中间体(VIII)与丙烯酰氯在缚酸剂碳酸钠条件下，在有机溶剂中反应得到中间体(X)；最后与甲磺酸成盐得到甲磺酸AZD9291，总收率达到40-48.63％。下面结合具体的实例对各步反应进行说明。实例1:原料(I)(6.55g，50mmol，1eq),原料(II)(7.45g,50mmol，1eq)溶于20ml无水乙腈中，加入氯化亚砜(0.2g，1.68mmol，3.36mol％)，分批加入氯化钴(6.5g，50mmol，1eq)，80度反应1h，薄层色谱(TLC)跟踪直至反应完全，回收溶剂，剩余物加入10ml乙醇和20ml水，搅拌半小时后，过滤，水洗得到灰色固体，加入20ml乙醇重结晶得固体中间体(III)8.54g，收率70.4％。实例2:原料(I)(6.55g，50mmol，1eq),原料(II)(7.45g,50mmol，1eq)溶于20ml氯仿中，加入氯化亚砜(0.1g，0.84mmol，1.68mol％)，分批加入氯化钴(6.5g，50mmol，1eq)，60度反应4h，TLC跟踪直至反应完全，回收溶剂，剩余物加入10ml乙醇和20ml水，搅拌半小时后，过滤，水洗得到灰色固体，加入20ml乙醇重结晶得固体中间体(III)8.95g，收率76.4％。实例3:原料(I)(6.55g，50mmol，1eq),原料(II)(7.45g,50mmol，1eq)溶于20ml氯仿中，加入氯化亚砜(0.06g，0.5mmol，1mol％)，分批加入氯化钴(9.75g，75mmol，1.5eq)，60度反应4h，TLC跟踪直至反应完全，回收溶剂，剩余物加入10ml乙醇和20ml水，搅拌半小时后，过滤，水洗得到灰色固体，加入20ml乙醇重结晶得固体中间体(III)6.06g，收率61.5％。实例4:原料(I)(6.55g，50mmol，1eq),原料(II)(7.45g,50mmol，1eq)溶于20ml乙腈中，加入氯化亚砜(2.97g，25mmol，0.5eq)，分批加入氯化钴(6.5g，50mmol，1eq)，80度反应2h，TLC跟踪直至反应完全，回收溶剂，剩余物加入10ml乙醇和20ml水，搅拌半小时后，过滤，水洗得到灰色固体，加入20ml乙醇重结晶得固体中间体(III)8.95g，收率76.4％。实例5:原料(I)(6.55g，50mmol，1eq),原料(II)(7.45g,50mmol，1eq)溶于20ml氯仿中，加入氯化亚砜(0.1g，0.84mmol，1.68mol％)，分批加入氯化钴(32.5mg，2.5mmol，5mol％)，60度反应5h，TLC跟踪直至反应完全，回收溶剂，剩余物加入10ml乙醇和20ml水，搅拌半小时后，过滤，水洗得到灰色固体，加入20ml乙醇重结晶得固体中间体(III)8.55g，收率66.68％。实例6:原料(I)(6.55g，50mmol，1eq),原料(II)(7.45g,50mmol，1eq)溶于20ml二氯甲烷中，加入氯化亚砜(0.1g，0.84mmol，1.68mol％)，分批加入氯化钴(6.5g，50mmol，1eq)，室温反应5h，TLC跟踪直至反应完全，回收溶剂，剩余物加入10ml乙醇和20ml水，搅拌半小时后，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成奥希替尼AZD9291的方法，其特征在于，中间体(III)采用CoCl2/SoCl2催化合成，中间体(VIII)采用CoSO4.7H2O催化还原合成，中间体(X)的制备采用碳酸钠为傅酸剂，采用中间体(X)与甲磺酸在乙醇和异丙醇的混合溶剂中成盐制备AZD9291；其中，所述方法的路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种合成奥希替尼AZD9291的方法，其特征在于，中间体(III)采用CoCl2/SoCl2催化合成，中间体(VIII)采用CoSO4.7H2O催化还原合成，中间体(X)的制备采用碳酸钠为傅酸剂，采用中间体(X)与甲磺酸在乙醇和异丙醇的混合溶剂中成盐制备AZD9291；其中，所述方法的路线如下：2.根据权利要求1所述的方法，其中，1-甲基吲哚(I)与2,4-二氯嘧啶(II)在CoCl2/SOCl2催化下，在氯仿、乙腈或者二氯甲烷溶剂中的一种溶剂中反应得到中间体(III)；其中制备路线如下：其中，催化剂CoCl2用量为0.05-1.5摩尔当量，SOCl2用量为0.01-0.5摩尔当量；反应的温度为室温至80℃，反应的时间为1-5小时。3.根据权利要求1所述的方法，其中，在催化剂CoSO4.7H2O催化条件下，以氯化铵和水合肼为...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱仁华，李定中，符利华，张德奖，神户宣明，
申请(专利权)人：湖南大学，
类型：发明
国别省市：湖南,43