嘧啶并-异喹啉-醌衍生的化合物、它们的盐、异构体、药学上可接受的互变异构体；药物组合物；制备方法；和它们在细菌性疾病和多重抗性的细菌性疾病的治疗中的用途技术

本发明专利技术提供了式I的嘧啶‑异喹啉‑醌衍生物、它们的盐、异构体、药学上可接受的互变异构体；药物组合物；制备方法；和它们在治疗细菌性疾病和抗性细菌性疾病中的用途，诸如甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)、中等万古霉素抗性的金黄色葡萄球菌(VISA)、万古霉素抗性的金黄色葡萄球菌(VRSA)、万古霉素抗性的肠球菌属(VRE)、粪肠球菌、新出现的对利奈唑胺具有抗性的金黄色葡萄球菌和/或对达托霉素不敏感的细菌菌株。

Pyrimidine-isoquinoline-quinone derivatives, their salts, isomers, pharmaceutically acceptable tautomers; pharmaceutical compositions; preparation methods; and their applications in the treatment of bacterial diseases and multiple resistant bacterial diseases

The invention provides pyrimidine isoquinoline quinone derivatives of formula I, their salts, isomers, pharmaceutically acceptable tautomers, pharmaceutical compositions, preparation methods, and their applications in the treatment of bacterial diseases and resistant bacterial diseases, such as methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (VISA), vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (vancomycin). Goumycin-resistant Staphylococcus aureus (VRSA), Vancomycin-resistant Enterococcus (VRE), Enterococcus faecalis, newly emerging linezolid-resistant Staphylococcus aureus and/or Daptomycin-insensitive bacterial strains.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】嘧啶并-异喹啉-醌衍生的化合物、它们的盐、异构体、药学上可接受的互变异构体；药物组合物；制备方法；和它们在细菌性疾病和多重抗性的细菌性疾病的治疗中的用途专利技术范围本专利技术涉及从嘧啶并-异喹啉-醌核衍生出的抗细菌化合物、它们的制备方法和它们的使用方法。专利技术背景
技术介绍
在二十世纪之前，医学不具有与感染性疾病做斗争的工具，甚至没有发现这些疾病的主要病因之一——细菌。在发现抗生素之前，简单的感染可以导致许多人的死亡。实际上，婴儿死亡率是非常高的，在分娩之前和之后的母亲死亡率亦然。在十七世纪，半数的欧洲人口死于细菌感染[1]。在1930年的预期寿命是35-40岁；现在，该数字已经显著增加[2]，且主要是由于抗生素的可获得性。抗生素的发现在医学史中是重大的。它的开始与微生物学的一位伟大研究人员PaulEhrlich有关，他在彼时的想法是革命性的。他尝试创造所谓的“魔术子弹”来杀死体内的微生物，而不伤害人(因而得名“魔术”钻头)。该想法出现在二十世纪初期，此时仅有对微生物的存在的新认识。在被称作洒尔佛散(Salvarsan)的“魔术子弹”出现之前，进行了超过606个实验。在1910年，洒尔佛散成为能够杀死人体内的细菌的第一种产品，并被用于与梅毒和雅司病(两种细菌性疾病)做斗争。在1914年，专利技术了比洒尔佛散更有效的产品：新洒尔佛散。新篇章此后开始于磺酰胺的出现，其源自Domagk的研究[3]。在1929年，AlexanderFleming认识到，被称作特异青霉(Penicilliumnotatum)的真菌抑制细菌的生长。尽管如此，研究人员不能完成他的发现，没有证实该真菌作为“魔术子弹”的效力。该产品被命名为青霉素。在1940年，由于Chain和Florey的工作，它被确认为第一种抗生素，Chain和Florey最后能够分离和证实该药剂的作用[4]。这就是为什么在1929年首次发现的青霉素在1940年变成抗生素，此时它被正式引入人类医学治疗中。第二次世界大战见证了关于青霉素和磺胺类药物的最先进的研究实验室的构建，因为它们的被普遍认可的益处刺激了它们的生产的显著增加[3]。头孢菌素类的出现也是抗生素疗法中的一个重大进展。在撒丁(Sardinian)海岸的污水出口附近，卡利亚里大学的意大利人GiuseppeBrotzu从“顶头孢霉”(Cephalosporiumacremonium，这些药物的第一种来源)分离出了新发现的β-内酰胺。头孢菌素C的活性核的随后发现和添加侧链的可能性使得开发具有大得多的抗细菌活性的新半合成化合物成为可能。大环内酯类(对革兰氏阳性菌有效，在青霉素-变应性患者中的替代物)开始于红霉素；该“口服有效的”抗生素由“红色链霉菌(S.Erythreus)”产生，该菌衍生自菲律宾群岛的土壤[5]。其它类型的抗生素在此后开始出现，直到开发出我们的当前医学武器。最初，术语抗生素仅用于表示生物起源的有机化合物，其可以得自细菌培养物(芽孢杆菌属(Bacillus)、链霉菌属(Streptomyces))或真菌(青霉属(Penicillium)、头孢霉属(Cephalosporium))，且其对其它微生物是有毒的。现在，该术语也用于表示合成的化合物(即专门通过化学合成产生)或半合成的化合物，它们衍生自由微生物产生的天然抗生素，且其化学结构经过修饰以改善它的药代动力学性质、谱，或甚至降低它的毒性[6]。根据西班牙皇家科学院(SpanishRoyalAcademy)，抗生素是由生物产生或通过合成制备的化学物质，其能够中断某些病原性微生物的发育，不论因为它的抑制细菌作用，还是因为杀细菌作用，杀死它们[7]。与抗生素的发现和应用几乎平行地，细菌抗性变成了现实。将细菌的抗性菌株定义为，在有比用治疗剂量达到的浓度更高的浓度存在下，能够繁殖的菌株[8]。细菌可以通过自发突变或通过菌株和细菌物种之间的基因交换而产生对抗生素的抗性[9]。AlexanderFleming首次警告细菌抗性的潜在重要性[10]。令人担忧的结果不久发生，英国的一个医院报告称，在1946年14％的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)感染是青霉素抗性的。截止到1950年，该比例已经上升至59％。在二十世纪九十年代，在医院和社区中金黄色葡萄球菌对青霉素的抗性率已经达到超过80％的水平[11]。抗微生物剂抗性主要是指在临床场合中作为感染控制和针对病原体的抗微生物剂的选择性压力的量度。抗微生物剂抗性是一个长期存在的问题，现在是一个公共卫生问题[8]。这方面的一个具体实例是，现在在64个国家报道了多药抗性的结核病，并且每年有440,000个新病例，造成至少150,000例死亡。医院起源的其它多重抗性感染由病原体诸如甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)或万古霉素抗性的肠球菌属(Enterococcusspp.)(VRE)造成。甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌或MRSA是已经变成对几种抗生素(首先在1947年青霉素，然后甲氧西林)抗性的金黄色葡萄球菌细菌的突变体。尽管在其它方面健康个体经常不会受MRSA严重影响，但是它的存在和随后感染对于具有严重损伤或减弱的免疫系统的住院患者而言可以是危及生命的。MRSA主要在医院获得。它的最严重表现是脓毒症、蜂窝织炎和医院性肺炎(一种可以致命的疾病)，并且主要由具有辅助或机械呼吸的患者获得。象VRE一样，MRSA已经对用于抑制感染的利奈唑胺的药理学治疗做出应答。另一方面，为了变成万古霉素抗性的细菌，VRE通常必须获得质粒或转座子形式的新DNA，其编码赋予万古霉素抗性的基因。该获得性抗性是独特的，且不同于某些肠球菌种(包括鹑鸡肠球菌(E.gallinarum)和酪黄肠球菌(E.casseliflavus))的天然万古霉素抗性。在二十世纪八十年代在美国首次记录了粪肠球菌(E.faecalis)和屎肠球菌(E.faecium)(所述菌株的临床分离物)的万古霉素抗性。将机械获得性万古霉素抗性分类成肠球菌属的6种不同类型的抗性：Van-A、Van-B、Van-C、Van-D、Van-E和Van-G[9]。Van-AVRE是对万古霉素和替考拉宁抗生素抗性的，Van-BVRE是对万古霉素抗性的，但是对替考拉宁敏感，Van-C仅部分地耐受万古霉素，且对替考拉宁敏感。从生化角度讲，肠球菌属对万古霉素的抗性机制涉及肽聚糖合成途径的改变。得到的D-丙氨酰基-D-乳酸盐会通过氢桥的丢失(4个，而不是D-丙氨酰基D-丙氨酸的5个)而减少万古霉素和所述肽之间的相互作用。D-丙氨酰基-D-丝氨酸中的变异会造成万古霉素和所述肽之间的6倍亲和力损失，从而阻止所述抗生素行使它的功能。可以辅助VRE定居和感染的头孢菌素类的应用通常被视作一种风险因素，且它们的限制与VRE感染的减少和它们在医院中的传播有关。细菌诸如鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)GG(LGG)(鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)的一种菌株)已经被用于治疗VRE感染。利奈唑胺通常用于治疗VRE。另一方面，MRSA的抗性机制涉及一种新青霉素结合蛋白(PBP)(被称作对β-内酰胺药物具有低亲和力的PBP2a(或PBP))的合成。其由被称作mecA的新基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.嘧啶并‑异喹啉‑醌衍生的化合物，其中它们包含式I的化合物或它的互变异构体或药学上可接受的盐

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.30 CL 3780-20151.嘧啶并-异喹啉-醌衍生的化合物，其中它们包含式I的化合物或它的互变异构体或药学上可接受的盐其中：R1是-H、-NH2、-OH、-SH、-NH-R6、-N-(R6)2、-O-R6，-S-R6、-SO-R6、-SO2-R6、-C1-C15烷基、-Si-R6、-SiO-R6、-NH-(CH2)n-R6、-N((CH2)n-R6)2、-O-(CH2)n-R6、-S-(CH2)n-R6、-Si-(CH2)n-R6；其中R6是C1-C15烷基、取代的C1-C15烷基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基，其中C1-C15烷基、芳基、苯基、杂环和杂芳基的取代基是：-CO-Z-C1-C15烷基、-Z-CO-C1-C15烷基、-H、-叔丁基、-异丙基、-C1-C15烷基、-CF3、选自Cl、Br、F和I的组的卤素、-NH2、-NO2、-NH-R7、-N(R7)2、-COOH、-COO-R7、-OCO-R7、-O-R7、-CN、-S-R7、-S-CF3和被以下基团取代的苯基：-H、-C1-C15烷基、选自Cl、Br、F和I的组的卤素、-NH2、-NO2、-NH-R7、-N(R7)2、-COOH、-COO-R7、-OCO-R7、-O-R7、-CN、-S-R7、S-CF3；其中R7是-H、C1-C15烷基、-OH基团；其中X是O、N或S；其中n＝0-14；其中m＝0-14；其中o＝1-14；其中K、Z、P、G、I、Y、J和W独立地是：O、N、SO2、SO、S、C或Si；R2是-H、-NH2、-OH、-SH、-NH-R6、-N-(R6)2、-O-R6、-S-R6和选自Cl、Br、F和I的组的卤素；R3是H、C1-C15烷基、-NH2、-OH、-SH、-NH-R6、-N-(R6)2、-O-R6、-S-R6；其中杂环被定义为单环的环，在环中含有大约3-7个原子，在环中含有1-5个选自N、O和S的杂原子；其中杂芳基被定义为在环中具有3-7个原子的环状或多环芳族环系，其具有1-4个选自N、O和S的杂原子；其中芳基是指具有5-12个碳原子的环状或多环芳族环；其中R4和R5是H、C1-C15烷基；其中R8、R9、R10和R11独立地对应于：-H、C1-C15-烷基、被R7取代的C1-C15烷基、选自Cl、Br、F和I的组的卤素、-NH2、-NO2、-NH-R7、-N(R7)2、-COOH、-COO-R7、-OCO-R7、-O-R7、-CN、-S-R7、-S-CF3、-叔丁基、-异丙基和-CF3。2.根据权利要求1的嘧啶并-异喹啉-醌衍生的化合物，其中R1是-NH-(CH2)n-R6、-O-(CH2)n-R6、-S-(CH2)n-R6；其中R6是取代的苯基，其中所述苯基的取代基独立地是：-Z-CO-C1-C15烷基、-CO-Z-C1-C15烷基、-H、-叔丁基、-异丙基、-C1-C15烷基、-CF3、选自Cl、Br、F和I的组的卤素、-NH2、-NO2、-NH-R7、-N(R7)2、-COOH、-COO-R7、-OCO-R7、-O-R7、-CN、-S-R7、-S-CF3和被以下基团取代的苯基：-H、-C1-C15烷基、选自Cl、Br、F和I的组的卤素、-NH2、-NO2、-NH-R7、-N(R7)2、-COOH、-COO-R7、-OCO-R7、-O-R7、-CN、-S-R7、-S-CF3；其中R7是-H基团、C1-C15烷基、-OH；其中n＝0-2；其中z独立地是：O、N、SO2、SO、S、C或Si；R2是H；R3是H和C1-C15烷基，其中R4和R5是H、C1-C15烷基。3.根据权利要求1的嘧啶并-异喹啉-醌衍生的化合物，其中R1是-NH-(CH2)n-R6、-O-(CH2)n-R6、-S-(CH2)n-R6；其中R6是C1-C15烷基或取代的苯基，其中所述苯基的取代基独立地是：-H、-C1-C15烷基和选自Cl、Br、F和I的组的卤素；其中n＝0-2；R2是-H、-NH-R6、-N-(R6)2、-O-R6、-S-R6；R3是H、C1-C15烷基；其中R4和R5是H、C1-C15烷基；4.根据权利要求3的嘧啶并-异喹啉-醌衍生的化合物，其中所述苯基上的R6取代基是在邻位和对位。5.根据权利要求1的嘧啶并-异喹啉-醌衍生的化合物，其中：R1是其中X是O、N或S；R2是-H；R3是H、C1-C15烷基；其中R4和R5是H、C1-C15烷基。6.根据权利要求1的嘧啶并-异喹啉-醌衍生的化合物，其中：R1是其中n＝0-8；其中w独立地是：O、N、SO2、SO、S、C或Si；其中y、z和j是C或N；R2是-H；R3是H、C1-C15烷基；其中R4和R5是H、C1-C15烷基；其中R8、R9、R10和R11独立地对应于：-H、C1-C15-烷基、被R7取代的C1-C15烷基、选自Cl、Br、F和I的组的卤素、-NH2、-NO2、-NH-R7、-N(R7)2、-COOH、-COO-R7、-OCO-R7、-O-R7、-CN、-S-R7、-S-CF3、-叔丁基、-异丙基和-CF3；其中R7是-H基团、C1-C15烷基、-OH。7.根据权利要求1的嘧啶并-异喹啉-醌衍生的化合物，其中：R1是其中n＝0-8；其中m＝0-6；其中o＝1-6；其中Z、J独立地是：O、N、SO2、SO、S、C或Si；其中Y是C或N；R2是-H；R3是H、C1-C15烷基；其中R4和R5是H、C1-C15烷基；8.根据权利要求1的嘧啶并-异喹啉-醌衍生的化合物，其中：R1是其中n＝0-8；其中z独立地是：O、N、SO2、SO、S、C或Si；其中Y是C或N；R2是-H；R3是H、C1-C15烷基；其中R4和R5是H、C1-C15烷基基团。9.根据权利要求1的嘧啶并-异喹啉-醌衍生的化合物，其中：R1是和；其中n＝0-8；其中k、z独立地是：O、N、SO2、SO、S、C或Si；其中g、i、y、j和w独立地是：N或C；R2是-H；R3是H、C1-C15烷基；其中R4和R5是H、C1-C15烷基；其中R9、R10和R11独立地对应于：-H、-C1-C15-烷基、被R7取代的C1-C15烷基、选自Cl、Br、F和I的组的卤素、-NH2、-NO2、-NH-R7、-N(R7)2、-COOH、-COO-R7、-OCO-R7、-O-R7、-CN、-S-R7、S-CF3、-叔丁基、-异丙基和-CF3；其中R7是-H基团、C1-C15烷基、-OH。10.根据权利要求1的嘧啶并-异喹啉-醌衍生的化合物，其中它们含有以下化合物：6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮6-乙基-2,4-二甲基-8-(苯基硫基)嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮6-乙基-2,4-二甲基-8-(邻-甲苯基硫基)嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮6-乙基-8-((2-甲氧基苯基)硫基)-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮6-乙基-8-((2-氟苯基)硫基)-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮8-((2-氯苯基)硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮8-((2-溴苯基)硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮6-乙基-2,4-二甲基-8-(间-甲苯基硫基)嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮6-乙基-8-((3-甲氧基苯基)硫基)-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮6-乙基-8-((3-氟苯基)硫基)-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮8-((3-氯苯基)硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮8-((3-溴苯基)硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮6-乙基-2,4-二甲基-8-(对-甲苯基硫基)嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮6-乙基-8-((4-甲氧基苯基)硫基)-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮6-乙基-8-((4-氟苯基)硫基)-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮8-((4-氯苯基)硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮8-((4-溴苯基)硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮6-乙基-8-((4-羟基苯基)硫基)-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮6-乙基-2,4-二甲基-8-((4-硝基苯基)硫基)嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮8-((4-氨基苯基)硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮8-((2,6-二甲氧基苯基)硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮8-((5-溴-2-甲氧基苯基)硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮8-((3,5-二氯苯基)硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮8-(苄基硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮8-((4-氯苄基)硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮6-乙基-2,4-二甲基-8-(苯乙基硫基)嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮8-(苯并噻唑-2-基硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮8-((2-溴-4-氯苯基)硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮8-((4-氨基苯基)氨基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮6-乙基-2,4-二甲基-8-(苯基氨基)嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮6-乙基-8-((4-氟苯基)氨基)-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮8-((4-氯苯基)氨基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮8-((4-溴苯基)氨基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮4-((6-乙基-2,4-二甲基-1,3,7,10-四氧代-1,2,3,4,7,10-六氢嘧啶并[4,5c]异喹啉-8-基)氨基)苯甲酸甲酯6-乙基-8,9-二-苯基硫基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮8,9-双(4′-氯苯基硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮8-(2′-溴-4′-氯苯基硫基)-6-乙基-7,10-二羟基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮6-乙基-8-丙基硫基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮8,9-二-丙基硫基-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,1...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·R·瓦斯奎兹维拉斯奎兹，J·A·安德雷德兹拉各斯，J·A·坎帕尼尼萨利纳斯，
申请(专利权)人：智利大学，
类型：发明
国别省市：智利,CL