The invention relates to the technical field of pharmaceuticals, and provides an industrialized preparation process of 5 bromo 2 chloro 4 cyclopentyl aminopyrimidine (M1), an intermediate of Paboxib. The process comprises the following steps: (1) adding cyclopentamine to 2,4 dichloro 5 bromopyrimidine (M0) at room temperature, using weak basic inorganic salts as acid binding agent and low boiling point solvent as reaction solvent, for 12 hours. (2) Drainage, removal of inorganic salts, concentration of mother liquor to dry, recrystallization of residues with less polar solvents to obtain the intermediate M1, the reaction formula is as follows. The preparation process provided by the invention has the advantages of simple operation steps, mild reaction conditions, simpler post-treatment, greatly improved product yield and purity, effectively reduced the generation of 2-position substituted impurities, and is of great significance to the popularization of Paboxib technology and better application in clinical patients.
【技术实现步骤摘要】
一种帕博昔布中间体5-溴-2-氯-4-环戊基氨基嘧啶的制备工艺
本专利技术属于药品
,涉及一种改进的合成帕博昔布的中间体5-溴-2-氯-4-环戊基氨基嘧啶(以下简称M1)的制备工艺,以及由该工艺所制备出的纯度更高且杂质极少的中间体M1和帕博昔布。
技术介绍
帕博昔布(Palbociclib),化学名为:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶,如结构式1所示,是由辉瑞公司设计合成,对细胞周期依赖性激酶CDK4/6有较强的抑制活性,其IC50=11nM,具有高选择性和口服有效的特点,同时具有良好的安全性和耐受性,已于2015年2月获FDA批准上市,用于治疗绝经后的雌激素受体(ER)阳性,人类表皮生长因子受体2(HER2)阴性晚期女性乳腺癌。辉瑞公司在其PCT专利申请WO2014/128588公开了帕博昔布的合成路线(CN105008357A),如下述反应路线1所示,该路线以2,4-二氯-5-溴嘧啶为起始原料,经与环戊胺亲核取代、与巴豆酸通过Heck反应、脱水环合生成嘧啶并吡啶酮的母核结构M2,再经过溴代反应得到重要中间体M3,然后在强碱作用下与吡啶胺侧链发生亲核取代得中间体M4,再经Heck反应与乙烯基丁醚进行偶联,最后水解中和得到终产物帕博昔布。该合成路线的反应条件温和,具有产业化的可能性。但是,我们在重复该实验时发现,上述的合成工艺中中间体M1合成步骤中出现大量2位取代杂质5-溴-4-氯-2-环戊基氨基嘧啶,严重影响M1的收率及质量,进而影响终产物帕博昔布游离碱的收率和质量。因此开 ...
【技术保护点】
1.一种帕博昔布中间体5‑溴‑2‑氯‑4‑环戊基氨基嘧啶(M1)的制备工艺,其特征在于,该工艺包括以下步骤:(1)在室温条件下,选用弱碱性无机盐为缚酸剂,以低沸点溶剂为反应溶媒,向2,4‑二氯‑5‑溴嘧啶(M0)中滴加环戊胺,室温反应12‑15h;(2)抽滤,去除无机盐,母液浓缩至干,残余物用极性较小的溶剂重结晶,获得中间体M1,反应式如下:
【技术特征摘要】
1.一种帕博昔布中间体5-溴-2-氯-4-环戊基氨基嘧啶(M1)的制备工艺,其特征在于,该工艺包括以下步骤:(1)在室温条件下,选用弱碱性无机盐为缚酸剂,以低沸点溶剂为反应溶媒,向2,4-二氯-5-溴嘧啶(M0)中滴加环戊胺,室温反应12-15h;(2)抽滤,去除无机盐,母液浓缩至干,残余物用极性较小的溶剂重结晶,获得中间体M1,反应式如下:2.根据权利要求1所述的制备工艺,其特征在于,所述弱碱性无机盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中的任意一种。3.根据权利要求1所述的制备工艺,其特征在于,所述低沸点溶剂选自二氯甲烷、甲基叔丁基醚和丙酮中的任意一种。4.根据权利要求1所述的制备工艺,其特征在于,重结晶采用的所述溶剂为正庚烷或正己烷。5.根据权利要求1所述的制备工艺,其特征在于,优选地,所述工艺包括以下步骤:以碳酸氢钠为缚酸剂,以二氯甲烷为反应溶媒,向2...
【专利技术属性】
技术研发人员:李丹,陈超,蔡正艳,周伟澄,张鹏,许程诚,
申请(专利权)人:上海医药工业研究院,中国医药工业研究总院,
类型:发明
国别省市:上海,31
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