用于增强超抗原介导的癌症免疫疗法效力的方法和组合物技术

本发明专利技术提供通过使用超抗原与免疫增强剂(例如PD‑1抗体)的组合来增强受试者中靶向癌症免疫疗法效力的方法或组合物。

Methods and compositions for enhancing the efficacy of superantigen-mediated cancer immunotherapy

The present invention provides a method or composition for enhancing the effectiveness of targeted cancer immunotherapy in subjects by using a combination of superantigens and Immunoenhancers (e.g. PD_1 antibodies).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于增强超抗原介导的癌症免疫疗法效力的方法和组合物相关申请的交叉引用本申请要求于2016年1月10日提交的美国临时申请序列号62/276,955的权益和优先权，其全部内容通过引用整体并入本文。
本专利技术总体涉及增强超抗原介导的癌症免疫疗法效力的方法和组合物，更具体地涉及使用阻止癌细胞逃避受试者的免疫系统的免疫增强剂的超抗原介导的癌症免疫疗法。
技术介绍
根据美国癌症协会的数据，美国每年有超过一百万的人被诊断患有癌症。癌症是源于不可控的细胞增殖引起的疾病，所述细胞曾受制于自然控制但是已经转化成以不可控制的方式持续增殖的癌细胞。近些年，已经开发了许多试图利用受试者的免疫系统去发现和破坏癌细胞的免疫疗法。这些免疫疗法包括例如利用人体产生的天然分子而设计的促进人体自然防御系统的抗癌方法，或者通过施用重组分子，旨在改善、更好地靶向或恢复免疫系统功能。某些免疫疗法包括施用已知的为一般免疫系统增强剂的化合物，诸如细胞因子，例如IL-2和干扰素。虽然迄今为止开发的各种免疫疗法都显示出疗效，但它们可能有副作用，例如，脱靶活性、对施用的活性剂的过敏反应，包括可能的细胞因子风暴、因抗体结合和中和活性剂的刺激而造成的效力丧失，血细胞数减少和疲劳。其他免疫疗法利用被称为免疫检查点抑制剂的分子，增强了对癌症的免疫应答。这种检查点抑制剂的功能是抑制癌细胞阻断免疫抑制检查点的能力，从而增强抗癌疗法的效力。第一代免疫检查点抑制剂伊匹单抗(百时美施贵宝公司的)于2011年获美国食品药物监督管理局批准，并且是能引起ADCC介导的调节性T细胞(Treg)细胞毒性的IgG1单克隆抗体。这些年来，免疫化疗：免疫疗法和化疗相结合的方法在某些癌症的治疗中已变得重要。例如，利妥昔单抗(罗氏公司的)是CD20特异性的单克隆抗体，能够清除表达CD20的细胞，并且已经成为使用利妥昔单抗治疗B细胞淋巴瘤的标准组分，例如非霍奇金淋巴瘤使用利妥昔单抗(R)、环磷酰胺(C)、羟柔红霉素(H)、长春新碱(O)和强的松(P)，称为R-CHOP。最近，PD-1抑制剂如纳武单抗和派姆单抗已经获批，他们能够阻止PD-1和PD-L1之间的抑制信号。虽然这些药物在某些受试者中具有持久的反应，但这些药物作为单一疗法的应答率一直很低且在21％的范围内，并且在一些研究中完全应答率约为1％。虽然目前正在努力将各种癌症疗法组合以改善受试者的预后，并且一些组合已显示出疗效的益处，但是安全性已经成为一个主要的关注点，因为联合用药可能会增强严重的副作用。例如，已报告的3级或4级的药物相关不良事件中，与仅接受单一抗CTLA-4抗体治疗的受试者相比，接受抗CTLA-4和抗PD1抗体联合用药治疗的受试者数量显著。因此，尽管在免疫疗法和肿瘤学领域取得了重大进展，但仍然需要用于治疗癌症安全有效的免疫疗法。
技术实现思路
近些年，已经开发了许多试图利用受试者的免疫系统去发现和破坏癌细胞的免疫疗法。虽然人类免疫系统具有消除癌细胞的潜力，但某些癌细胞具有“关闭”、“下调”或以其他方式逃避宿主免疫系统的能力，从而允许癌细胞继续生长和不受抑制地增殖。本专利技术部分地基于将超抗原疗法与免疫增强剂联合可以显著增强针对受试者癌症的靶向免疫应答的发现：(a)刺激活化的T细胞信号，(b)抑制癌细胞和T细胞之间的T细胞抑制信号，(c)抑制人IgG4免疫球蛋白介导的通路导致的T细胞扩散、活化和/或活性的抑制信号，或(d)前述两种以上的组合。一方面，本专利技术提供了一种所需的受试者的癌症的方法。该方法包括向受试者施用(i)有效量的超抗原缀合物，该缀合物包含与靶向部分共价连接的超抗原，所述靶向部分与受试者的癌细胞特异表达的第一抗原相结合，和(ii)有效量的免疫增强剂(例如，检查点通路抑制剂)，其具有一个以上的以下活性：(a)刺激活化的T细胞信号，(b)抑制癌细胞和T细胞之间的T细胞抑制信号，(c)抑制通过人IgG4免疫球蛋白介导的通路(即，通过非人IgG1介导的免疫应答通路)导致的T细胞扩散、活化和/或活性的抑制信号，从而增强受试者对癌细胞的免疫应答来治疗癌症。基于超抗原的治疗可上调T细胞分泌γ干扰素，这反过来又可上调PD-L1表达。然而，到目前为止，尚不清楚这种负效应是否可以被PD-1抑制剂缓解，其抵消了抗原性增加的积极效应。目前已发现超抗原偶联疗法可潜在地影响PD1抑制剂的应答率或以其他方式影响临床结果。在某些实施例中，超抗原缀合物可在免疫增强剂之前、同时或之后给受试者施用。此外，超抗原缀合物和免疫增强剂可以共同或序贯地与一种以上附加试剂共同施用，以增强效力和/或治疗效果的选择性。这些试剂包括，例如，糖皮质激素、额外的免疫调节剂、和那些被设计成减少受试者对所施用的超抗原缀合物的可能的免疫反应的化合物。例如，可以通过与例如抗CD20抗体和/或抗CD19抗体的联合施用来减少所施用的超抗原的免疫反应，从而减少受试者体内的抗超抗原抗体的产生。在某些实施例中，超抗原缀合物中存在的超抗原与T细胞表面上的T细胞受体结合，例如，CD4+和/或CD8+T细胞。超抗原可以包括葡萄球菌肠毒素A或B、其免疫反应的变体、或葡萄球菌肠毒素A或B或免疫变体的免疫反应片段。缀合物的靶向部分结合在癌细胞上特异性表达的抗原，从而将超抗原结合到癌细胞上。缀合物的靶向部分结合优选在癌细胞上表达的抗原，从而将超抗原与癌细胞结合。通过优先结合一种以上不同的抗原，例如由癌细胞表达的一种以上细胞表面抗原，靶向部分可用于将缀合物靶向癌细胞。在某些实施例中，细胞表面抗原是，例如，5T4癌胚抗原，其存在于癌细胞和某些癌症干细胞上。虽然可以使用多种靶向部分以将超抗原靶向表达第一抗体的癌细胞上，但是在某些实施例中，靶向部分是抗体，例如，抗5T4抗体。在某些实施例中，靶向部分是结合5T4的Fab片段。在某些实施例中，缀合物中的超抗原包括SEQIDNO：7的氨基酸226-458序列(亦为SEQIDNO：8的残基226-458)、或者其免疫反应变体、或者上述每个免疫反应片段。在某些实施例中，免疫增强剂是检查点信号通路的抑制剂。例如在某些实施例中，免疫增强剂降低了癌细胞表面上表达的程序性死亡配体(PD-L)(例如，PD-L1或PD-L2)的表达量或活性。PD-L是结合表达在T细胞表面的ProgrammedCellDeath-1receptor(PD-1)的配体。某些癌细胞表达PD-L，以通过PD-1检查点通路来减少T细胞的活化或活性，从而逃避受试者的免疫系统。在某些实施例中，免疫增强剂是抗PD-1抗体，其阻止PD-L(例如PD-L1或PD-L2)结合到T细胞表面的PD-1上。在某些实施例中，抗PD-1抗体具有或基于人IgG4免疫球蛋白同种型，其诱发的抗体依赖性细胞介导的毒性(ADCC)比人类IgG1免疫球蛋白同种型低的多。在某些实施例中，抗PD-1抗体选自纳武单抗和派姆单抗。其他的PD-1抑制剂包括(i)抗PD-1抗体，例如，MK-3575(默克公司)、匹利珠单抗(pidlizumab)(CuleType)、AMP224(阿斯利康/中孟)和AMP514(阿斯利康/中孟)，以及(ii)抗PD-L1抗体，例如MPDL3280A(基因泰克/罗氏)，MEDI-4736(阿斯利康/中孟)和MSB001本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗所需的受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用(i)有效量的超抗原缀合物，其包含与靶向部分共价连接的超抗原，所述靶向部分与受试者癌细胞表达的第一抗原相结合，和(ii)有效量的免疫增强剂，其具有一个以上的以下活性：(a)刺激活化的T细胞信号，(b)抑制癌细胞和T细胞之间的T细胞抑制信号，和/或(c)抑制通过人IgG4免疫球蛋白介导的通路导致的T细胞扩散、活化和/或活性的抑制信号，从而增强受试者对癌细胞的免疫应答以治疗癌症。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.10 US 62/276,9551.一种治疗所需的受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用(i)有效量的超抗原缀合物，其包含与靶向部分共价连接的超抗原，所述靶向部分与受试者癌细胞表达的第一抗原相结合，和(ii)有效量的免疫增强剂，其具有一个以上的以下活性：(a)刺激活化的T细胞信号，(b)抑制癌细胞和T细胞之间的T细胞抑制信号，和/或(c)抑制通过人IgG4免疫球蛋白介导的通路导致的T细胞扩散、活化和/或活性的抑制信号，从而增强受试者对癌细胞的免疫应答以治疗癌症。2.如权利要求1中所述的方法，其中所述超抗原缀合物可在免疫增强剂之前、同时或之后给受试者施用。3.如权利要求1或2中所述的方法，其中所述超抗原与T细胞表面上的T细胞受体结合。4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述超抗原包括葡萄球菌肠毒素A或其免疫反应变体和/或片段。5.如权利要求1中所述的方法，其中所述第一抗原是细胞表面抗原。6.如权利要求5中所述的方法，其中所述细胞表面抗原是5T4癌症抗原。7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述靶向部分是抗体。8.如权利要求7中所述的方法，其中所述抗体是抗5T4抗体。9.如权利要求8中所述的方法，其中所述抗5T4抗体包括结合5T4癌症抗原的Fab片段。10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述超抗原包括SEQIDNO：7的氨基酸残基226至458或其免疫反应变体和/或片段。11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中细胞程序性死亡配体(PD-L)在癌细胞表面上表达，与T细胞表达的程序化细胞死亡蛋白-1(PD-1)结合。12.如权利要求11中所述的方法，其中所述免疫增强剂是一种抗PD-1抗体，其阻止PD-L与T细胞表面表达的PD-1结合。13.如权利要求12中所述的方法，其中所述抗PD-1抗体具有或基于人IgG4同种型。14.如权利要求12或...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚瑟·内森，迈克尔·沙哈尔，
申请(专利权)人：尼奥克斯医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL