使用免疫细胞治疗癌症的方法和组合物技术

本发明专利技术提供了使用任选地与超抗原偶联物联合的免疫细胞例如T细胞例如CAR T细胞来治疗癌症的方法和组合物。本发明专利技术还提供了在癌症治疗中使用的免疫细胞例如T细胞例如CAR T细胞的制造方法。胞的制造方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用免疫细胞治疗癌症的方法和组合物
[0001]与相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年3月5日提交的美国临时专利申请系列号62/985,553的利益和优先权，其全部内容整体通过参考并入本文。


[0003]本专利技术总的来说涉及用于在受试者中治疗癌症的组合物和方法，并且更具体来说，本专利技术涉及使用任选地与超抗原偶联物联合的免疫细胞来治疗癌症的方法和组合物，以及在癌症治疗中使用的免疫细胞的制造方法。

技术介绍

[0004]根据美国癌症协会的数据，美国每年有超过100万人被诊断出患有癌症。癌症是由细胞不受控制的增殖而导致的疾病，所述细胞曾经服从自然控制机制，但已被转化成以不受控制的方式继续增殖的癌细胞。
[0005]嵌合抗原受体(CAR)是合成的受体，其将免疫细胞例如T细胞重新靶向到肿瘤表面抗原(Sadelain等，(2003)，NAT.REV.CANCER.3(l):35
‑
45；Sadelain等，(2013)CANCER DISCOVERY 3(4):388
‑
398)。CAR提供了抗原结合和免疫细胞活化两种功能。一开始，CAR含有负责抗原识别的基于抗体的肿瘤结合元件例如单链Fv(scFv)，其连接到触发T细胞活化的CD3ζ或Fc受体信号传导结构域。后来，CAR构建物包括额外的活化和共刺激信号传导结构域，其在化疗难治性B细胞恶性肿瘤患者中取得了令人鼓舞的结果(Brentjens等，(2013)SCI.TRANS.MED.5(177):177ra38；Brentjens等，(2011)BLOOD 118(18):4817
‑
4828；Davila等，(2014)SCI.TRANS.MED.6(224):224ra25；Grupp等，(2013)N.ENGL.J.MED.368(16):1509
‑
1518；Kalos等，(2011)SCI.TRANS.MED.3(95):95ra73)。CAR疗法已被批准用于治疗复发性或难治性大B细胞淋巴瘤患者亚群和急性成淋巴细胞性白血病(ALL)患者亚群。然而，靶向实体肿瘤的CAR疗法已被证明更具挑战性(参见例如Martinez等，(2019)FRONT IMMUNOL 10:128)。
[0006]尽管在癌症治疗和管理方面取得了重大进展，但对治疗和管理癌症的新的有效疗法，仍存在着持续不断的需求。

技术实现思路

[0007]本专利技术部分是基于下述发现，即通过将包含与结合癌抗原的靶向部分共价连接的超抗原(例如工程化葡萄球菌肠毒素超抗原SEA/E
‑
120)的超抗原偶联物与免疫细胞(例如T细胞，例如嵌合抗原受体(CAR)T细胞)联合，可以增强受试者中针对癌症的靶向免疫应答。此外已发现，使用超抗原偶联物和免疫细胞的抗癌治疗，可以通过使用表达与所述超抗原结合的T细胞受体(例如包含T细胞受体β可变区7
‑
9(TRBV7
‑
9)的T细胞受体)的免疫细胞来增强。
[0008]因此，一方面，本专利技术提供了一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法。所述方法
包括向所述受试者施用下述物质：(i)有效量的超抗原偶联物，其包含与结合由所述受试者中的癌细胞表达的第一癌抗原的靶向部分共价连接的超抗原；和(ii)有效量的免疫细胞(例如分离的免疫细胞)，其包含编码结合由所述受试者中的癌细胞表达的第二癌抗原的嵌合抗原受体(CAR)的外源核苷酸序列。
[0009]在某些实施方式中，所述超抗原包含葡萄球菌肠毒素A或其免疫反应性变体和/或片段。在某些实施方式中，所述超抗原包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列或其免疫反应性变体和/或片段。
[0010]在某些实施方式中，所述靶向部分是抗体。在某些实施方式中，所述抗体是抗5T4抗体，例如包含结合5T4癌抗原的Fab片段的抗5T4抗体。在某些实施方式中，所述抗5T4抗体包含含有SEQ ID NO：8的第1
‑
458位氨基酸残基的重链和含有SEQ ID NO：9的第1
‑
214位氨基酸残基的轻链。
[0011]在某些实施方式中，所述超抗原偶联物包含含有SEQ ID NO：8的第一蛋白链和含有SEQ ID NO：9的第二蛋白链。
[0012]在某些实施方式中，所述免疫细胞(例如分离的免疫细胞)选自T细胞、自然杀伤细胞(NK)和自然杀伤T细胞(NKT)。在某些实施方式中，所述免疫细胞(例如分离的免疫细胞)是T细胞，例如包含含有TRBV7
‑
9的T细胞受体的T细胞。
[0013]在某些实施方式中，所述第一和第二癌抗原相同。在某些实施方式中，所述第一和第二癌抗原不同。在某些实施方式中，所述第一和/或第二癌抗原选自5T4、间皮素、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、前列腺干细胞抗原(PCSA)、碳酸酐酶IX(CAIX)、癌胚抗原(CEA)、CD5、CD7、CD10、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD34、CD38、CD41、CD44、CD47、CD49f、CD56、CD74、CD123、CD133、CD138、上皮糖蛋白2(EGP 2)、上皮糖蛋白
‑
40(EGP
‑
40)、上皮细胞粘附分子(EpCAM)、叶酸结合蛋白(FBP)、胎儿乙酰胆碱受体(AChR)、叶酸受体
‑
a和β(FRa和β)、神经节苷脂G2(GD2)、神经节苷脂G3(GD3)、表皮生长因子受体(EGFR)、表皮生长因子受体2(HER
‑
2/ERB2)、表皮生长因子受体vIII(EGFRvIII)、ERB3、ERB4、人端粒酶反转录酶(hTERT)、白介素
‑
13受体亚基α
‑
2(IL
‑
13Ra2)、K
‑
轻链、激酶插入结构域受体(KDR)、Lewis A(CA19.9)、Lewis Y(LeY)、LI细胞粘附分子(LICAM)、黑素瘤相关抗原1(黑素瘤抗原家族Al、MAGE
‑
A1)、粘蛋白16(MUC
‑
16)、粘蛋白1(MUC
‑
1)、KG2D配体、睾丸癌抗原NY
‑
ESO
‑
1、肿瘤相关糖蛋白72(TAG
‑
72)、血管内皮生长因子R2(VEGF
‑
R2)、肾母细胞瘤蛋白(WT
‑
1)、1型酪氨酸蛋白激酶跨膜受体(ROR1)、B7
‑
H3(CD276)、B7
‑
H6(Nkp30)、硫酸软骨素蛋白聚糖
‑
4(CSPG4)、DNAX辅助分子(DNAM
‑
1)、肝配蛋白A型受体2(EpHA2)、成纤维细胞相关蛋白(FAP)、Gpl00/HLA
‑
A2、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(i)有效量的超抗原偶联物，其包含与靶向部分共价连接的超抗原，所述靶向部分结合由所述受试者中的癌细胞表达的第一癌抗原；和(ii)有效量的免疫细胞，其包含编码嵌合抗原受体(CAR)的外源核苷酸序列，所述嵌合抗原受体(CAR)结合由所述受试者中的癌细胞表达的第二癌抗原。2.权利要求2所述的方法，其中所述超抗原包含葡萄球菌肠毒素A或其免疫反应性变体和/或片段。3.权利要求1
‑
3中的任一项所述的方法，其中所述超抗原包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列或其免疫反应性变体和/或片段。4.权利要求1
‑
3中的任一项所述的方法，其中所述靶向部分是抗体。5.权利要求4所述的方法，其中所述抗体是抗5T4抗体。6.权利要求5所述的方法，其中所述抗5T4抗体包含结合5T4癌抗原的Fab片段。7.权利要求6所述的方法，其中所述抗5T4抗体包含含有SEQ ID NO：8的第1
‑
458位氨基酸残基的重链和含有SEQ ID NO：9的第1
‑
214位氨基酸残基的轻链。8.权利要求1
‑
7中的任一项所述的方法，其中所述超抗原偶联物包含含有SEQ ID NO：8的第一蛋白链和含有SEQ ID NO：9的第二蛋白链。9.权利要求1
‑
8中的任一项所述的方法，其中所述免疫细胞选自T细胞、自然杀伤细胞(NK)和自然杀伤T细胞(NKT)。10.权利要求9所述的方法，其中所述免疫细胞是T细胞。11.权利要求10所述的方法，其中所述T细胞包含含有TRBV7
‑
9的T细胞受体。12.权利要求11所述的方法，其中所述第一和/或第二癌抗原选自5T4、间皮素、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、前列腺干细胞抗原(PCSA)、碳酸酐酶IX(CAIX)、癌胚抗原(CEA)、CD5、CD7、CD10、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD34、CD38、CD41、CD44、CD47、CD49f、CD56、CD74、CD123、CD133、CD138、上皮糖蛋白2(EGP 2)、上皮糖蛋白
‑
40(EGP
‑
40)、上皮细胞粘附分子(EpCAM)、叶酸结合蛋白(FBP)、胎儿乙酰胆碱受体(AChR)、叶酸受体
‑
a和β(FRa和β)、神经节苷脂G2(GD2)、神经节苷脂G3(GD3)、表皮生长因子受体(EGFR)、表皮生长因子受体2(HER
‑
2/ERB2)、表皮生长因子受体vIII(EGFRvIII)、ERB3、ERB4、人端粒酶反转录酶(hTERT)、白介素
‑
13受体亚基α
‑
2(IL
‑
13Ra2)、K
‑
轻链、激酶插入结构域受体(KDR)、Lewis A(CA19.9)、Lewis Y(LeY)、LI细胞粘附分子(LICAM)、黑素瘤相关抗原1(黑素瘤抗原家族Al、MAGE
‑
A1)、粘蛋白16(MUC
‑
16)、粘蛋白1(MUC
‑
1)、KG2D配体、睾丸癌抗原NY
‑
ESO
‑
1、肿瘤相关糖蛋白72(TAG
‑
72)、血管内皮生长因子R2(VEGF
‑
R2)、肾母细胞瘤蛋白(WT
‑
1)、1型酪氨酸蛋白激酶跨膜受体(ROR1)、B7
‑
H3(CD276)、B7
‑
H6(Nkp30)、硫酸软骨素蛋白聚糖
‑
4(CSPG4)、DNAX辅助分子(DNAM
‑
1)、肝配蛋白A型受体2(EpHA2)、成纤维细胞相关蛋白(FAP)、Gpl00/HLA
‑
A2、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)、HA
‑
IH、HERK
‑
V、IL
‑
1IRa、潜伏膜蛋白1(LMP1)、神经细胞粘附分子(N
‑
CAM/CD56)、程序性细胞死亡受体配体1(PD
‑
L1)、B细胞成熟抗原(BCMA)和Trail受体(TRAIL R)。13.权利要求12所述的方法，其中所述第一和/或第二癌抗原选自5T4、EpCAM、HER2、EGFRViii和IL13Rα2。14.权利要求13所述的方法，其中所述第一癌抗原是5T4。
15.权利要求1
‑
14中的任一项所述的方法，其中所述超抗原偶联物和免疫细胞被分开或联合施用。16.权利要求15所述的方法，其中所述超抗原偶联物和免疫细胞被同时施用。17.权利要求15所述的方法，其中所述超抗原偶联物和免疫细胞在不同时间施用。18.权利要求1
‑
17中的任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用基于PD
‑
1的抑制剂。19.权利要求18所述的方法，其中所述基于PD
‑
1的抑制剂是PD
‑
1抑制剂或PD
‑
L1抑制剂。20.权利要求19所述的方法，其中所述PD
‑
1抑制剂是抗PD
‑
1抗体。21.权利要求20所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体选自纳武单抗、派姆单抗和西米普利单抗。22.权利要求19所述的方法，其中所述PD
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L1抑制剂是抗PD
‑
L1抗体。23.权利要求22所述的方法，其中所述抗PD
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L1抗体选自阿特珠单抗、阿维单抗和德瓦鲁单抗。24.权利要求1
‑
23中的任一项所述的方法，其中所述受试者是人类受试者。25.一种药物组合物，其包含：(i)超抗原偶联物，其包含与结合由所述受试者中的癌细胞表达的第一癌抗原的靶向部分共价连接的超抗原；(ii)免疫细胞，其包含编码结合由所述受试者中的癌细胞表达的第二癌抗原的嵌合抗原受体(CAR)的外源核苷酸序列；和(iii)药学上可接受的载体或稀释剂。26.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求25所述的药物组合物。27.一种扩增包含含有TRBV7
‑
9的T细胞受体的T细胞的方法，所述方法包括将所述T细胞与下述物质接触：(i)包含葡萄球菌肠毒素A或其免疫反应性变体和/或片段的超抗原，和(ii)包含II类主要组织相容性复合体(MHC)的细胞。28.一种生产用于治疗受试者的T细胞的方法，所述方法包括将T细胞与下述物质接触：(i)包含葡萄球菌肠毒素A或其免疫反应性变体和/或片段的超抗原，和(ii)包含II类主要组织相容性复合体(MHC)的细胞。29.一种生产嵌合抗原受体(CAR)T细胞的方法，所述方法包括：a)将T细胞与下述物质接触：(i)包含葡萄球菌肠毒素A或其免疫反应性变体和/或片段的超抗原，和(ii)包含II类主要组织相容性复合体(MHC)的细胞；并且b)修饰所述T细胞以包含编码嵌合抗原受体(CAR)的外源核苷酸序列。30.一种生产嵌合抗原受体(CAR)T细胞的方法，所述方法包括：a)修饰T细胞以包含编码嵌合...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔，
申请(专利权)人：尼奥克斯医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：