用于治疗癌症的方法和组合物中的超抗原偶联物技术

本发明专利技术提供了使用与B细胞耗竭剂例如抗CD20抗体联合的超抗原偶联物治疗癌症的方法或组合物。或组合物。或组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的方法和组合物中的超抗原偶联物


[0001]本专利技术总的来说涉及超抗原偶联物及其在疗法中的用途。

技术介绍

[0002]根据美国癌症协会的数据，美国每年有超过100万人被诊断出患有癌症。癌症是由细胞不受控制的增殖而导致的疾病，这些细胞曾经服从自然控制机制，但已被转化成以不受控制的方式继续增殖的癌细胞。
[0003]近年来已开发了许多免疫疗法，试图控制并利用受试者的免疫系统来发现和破坏癌细胞。此类免疫疗法包括例如被设计成使用人体制造的天然分子来增强人体的自然防御以对抗癌症的疗法，或者通过施用设计的重组分子来改善、更好地靶向或恢复免疫系统功能的疗法。某些免疫疗法包括施用已知是通用免疫系统增强剂的化合物，例如细胞因子如IL
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2和干扰素。尽管迄今为止开发的各种免疫疗法已显示出疗效，但它们可能伴有副作用，包括例如脱靶活性、对所施用的活性制剂的过敏反应包括潜在的细胞因子风暴、由结合并中和所述活性制剂的抗体的刺激引起的效力丧失、血细胞数量减少和疲劳。
[0004]其他免疫疗法利用被称为免疫检查点抑制剂的分子增强对癌症的免疫应答。这种检查点抑制剂的作用是抑制癌细胞阻断免疫抑制性检查点的能力，从而增强抗癌疗法的效力。第一代免疫检查点抑制剂伊匹单抗(Bristol
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Myers Squibb)于2011年获得美国食品药品监督管理局批准，是一种可以引起ADCC介导的调节性T细胞(Treg)细胞毒性的IgG1单克隆抗体。最近，已批准了阻止PD
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1与PD<br/>‑
L1之间的抑制性信号的PD
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1抑制剂例如纳武单抗和派姆单抗。尽管这些药物在某些患者中增强持久反应，但这些药物作为单一疗法的反应率低，在21％的范围内，并且在某些研究中完全反应率约为1％。
[0005]因此，尽管在免疫疗法和肿瘤学领域中已取得显著进展，但对用于治疗癌症的安全有效的免疫疗法仍存在需求。

技术实现思路

[0006]本专利技术部分是基于下述发现，即通过将包含与结合癌抗原的靶向组成部分共价连接的超抗原的超抗原偶联物与B细胞耗竭剂(例如抗CD20抗体)联合，可以显著增强受试者中针对癌症的靶向免疫应答。
[0007]此外，已发现将包含与结合癌抗原的靶向组成部分共价连接的超抗原的超抗原偶联物与B细胞耗竭剂(例如抗CD20抗体)联合施用于受试者，可以在所述受试者中增加肿瘤中的T细胞数量(即提高T细胞肿瘤浸润)，在所述受试者中提高肿瘤中CD8+T细胞与CD4+T细胞的比率，和/或在所述受试者中减少肿瘤中的调节性T细胞(Treg)数量。
[0008]因此，一方面，本专利技术提供了一种用于治疗癌症的用途的超抗原偶联物，所述超抗原与结合癌抗原的靶向组成部分共价连接，其中所述用途是与B细胞耗竭剂联合，并且所述B细胞耗竭剂在将所述超抗原偶联物施用于有需要的受试者之前施用于所述受试者。在某些实施方式中，所述癌症包括肿瘤，例如实体肿瘤。
[0009]根据另一方面，本专利技术提供了一种用于促进T细胞在肿瘤中的用途的浸润的超抗原偶联物，所述超抗原与结合由癌细胞表达的癌抗原的靶向组成部分共价连接，其中所述用途是与B细胞耗竭剂联合，并且所述B细胞耗竭剂在将所述超抗原偶联物施用于有需要的受试者之前施用于所述受试者。
[0010]根据某些方面，还提供了一种用于提高肿瘤中CD8+T细胞与CD4+T细胞的比率的用途的超抗原偶联物，所述超抗原与结合由癌细胞表达的癌抗原的靶向组成部分共价连接，其中所述用途是与B细胞耗竭剂联合，并且所述B细胞耗竭剂在将所述超抗原偶联物施用于有需要的受试者之前施用于所述受试者。
[0011]此外，本专利技术的另一方面提供了一种用于减少调节性T细胞(Treg)在肿瘤中的浸润的用途的超抗原偶联物，所述超抗原与结合由癌细胞表达的癌抗原的靶向组成部分共价连接，其中所述用途是与B细胞耗竭剂联合，并且所述B细胞耗竭剂在将所述超抗原偶联物施用于有需要的受试者之前施用于所述受试者。
[0012]根据另一方面，本专利技术还提供了一种用于治疗癌症的用途的超抗原偶联物，所述超抗原与结合由癌细胞表达的癌抗原的靶向组成部分共价连接，其中所述用途是与B细胞耗竭剂联合，并且所述B细胞耗竭剂在将所述超抗原偶联物施用于有需要的受试者之前施用于所述受试者。
[0013]根据另一方面，本专利技术提供了一种在有需要的受试者中改善超抗原偶联物在治疗癌症中的功效的方法，所述超抗原偶联物包含与结合癌抗原的靶向组成部分共价连接的超抗原。所述方法包括与所述超抗原偶联物联合向所述受试者施用有效量的B细胞耗竭剂。在某些实施方式中，所述方法包括在将所述超抗原偶联物施用于所述受试者之前向所述受试者施用有效量的B细胞耗竭剂。在某些实施方式中，所述癌症包括肿瘤，例如实体肿瘤。
[0014]另一方面，本专利技术提供了一种在有需要的受试者中促进T细胞(例如CD8+T细胞)在肿瘤中的浸润的方法。所述方法包括向所述受试者施用：(i)有效量的B细胞耗竭剂；和(ii)有效量的超抗原偶联物，所述超抗原偶联物包含与结合由所述肿瘤的癌细胞表达的癌抗原的靶向组成部分共价连接的超抗原，从而促进T细胞在所述肿瘤中的浸润。在某些实施方式中，所述方法包括首先向所述受试者施用B细胞耗竭剂，然后向所述受试者施用所述超抗原偶联物。
[0015]另一方面，本专利技术提供了一种在有需要的受试者中提高肿瘤中CD8+T细胞与CD4+T细胞的比率的方法。所述方法包括向所述受试者施用：(i)有效量的B细胞耗竭剂；和(ii)有效量的超抗原偶联物，所述超抗原偶联物包含与结合由所述肿瘤的癌细胞表达的癌抗原的靶向组成部分共价连接的超抗原，从而提高所述肿瘤中CD8+T细胞与CD4+T细胞的比率。在某些实施方式中，所述方法包括首先向所述受试者施用B细胞耗竭剂，然后向所述受试者施用所述超抗原偶联物。
[0016]另一方面，本专利技术提供了一种在有需要的受试者中减少调节性T细胞(Treg)在肿瘤中的浸润的方法。所述方法包括向所述受试者施用：(i)有效量的B细胞耗竭剂；和(ii)有效量的超抗原偶联物，所述超抗原偶联物包含与结合由所述肿瘤的癌细胞表达的癌抗原的靶向组成部分共价连接的超抗原，从而减少Treg在所述肿瘤中的浸润。在某些实施方式中，所述方法包括首先向所述受试者施用B细胞耗竭剂，然后向所述受试者施用所述超抗原偶联物。
[0017]另一方面，本专利技术提供了一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法。所述方法包括向所述受试者施用：(i)有效量的B细胞耗竭剂；和(ii)有效量的超抗原偶联物，所述超抗原偶联物包含与结合由所述肿瘤的癌细胞表达的癌抗原的靶向组成部分共价连接的超抗原。在某些实施方式中，所述方法包括首先向所述受试者施用B细胞耗竭剂，然后向所述受试者施用所述超抗原偶联物。在某些实施方式中，所述癌症包括肿瘤，例如实体肿瘤。
[0018]在上述每一个方面中，所述B细胞耗竭剂和超抗原偶联物向所述受试者的施用(i)促进T细胞在所述肿瘤中的浸润，(ii)提高所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗癌症的用途的超抗原偶联物，所述超抗原与结合癌抗原的靶向组成部分共价连接，其中所述用途是与B细胞耗竭剂联合，并且所述B细胞耗竭剂在将所述超抗原偶联物施用于有需要的受试者之前施用于所述受试者。2.一种用于促进T细胞在肿瘤中的浸润的用途的超抗原偶联物，所述超抗原与结合由癌细胞表达的癌抗原的靶向组成部分共价连接，其中所述用途是与B细胞耗竭剂联合，并且所述B细胞耗竭剂在将所述超抗原偶联物施用于有需要的受试者之前施用于所述受试者。3.根据权利要求2所述的用途的超抗原偶联物，其中所述T细胞是CD8+T细胞。4.一种用于提高肿瘤中CD8+T细胞与CD4+T细胞的比率的用途的超抗原偶联物，所述超抗原与结合由癌细胞表达的癌抗原的靶向组成部分共价连接，其中所述用途是与B细胞耗竭剂联合，并且所述B细胞耗竭剂在将所述超抗原偶联物施用于有需要的受试者之前施用于所述受试者。5.一种用于减少调节性T细胞(Treg)在肿瘤中的浸润的用途的超抗原偶联物，所述超抗原与结合由癌细胞表达的癌抗原的靶向组成部分共价连接，其中所述用途是与B细胞耗竭剂联合，并且所述B细胞耗竭剂在将所述超抗原偶联物施用于有需要的受试者之前施用于所述受试者。6.一种用于治疗癌症的用途的超抗原偶联物，所述超抗原与结合由癌细胞表达的癌抗原的靶向组成部分共价连接，其中所述用途是与B细胞耗竭剂联合，并且所述B细胞耗竭剂在将所述超抗原偶联物施用于有需要的受试者之前施用于所述受试者。7.根据权利要求1或6所述的用途的超抗原偶联物，其中所述癌症包括肿瘤。8.根据权利要求7所述的用途的超抗原偶联物，其中所述B细胞耗竭剂和超抗原偶联物的联合促进T细胞在所述肿瘤中的浸润。9.根据权利要求7或8所述的用途的超抗原偶联物，其中所述B细胞耗竭剂和超抗原偶联物的联合提高所述肿瘤中CD8+T细胞与CD4+T细胞的比率。10.根据权利要求7
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9中的任一项所述的用途的超抗原偶联物，其中所述B细胞耗竭剂和超抗原偶联物的联合减少Treg在所述肿瘤中的浸润。11.根据权利要求2
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5或7
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10中的任一项所述的用途的超抗原偶联物，其中所述肿瘤是实体肿瘤。12.根据权利要求1
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11中的任一项所述的用途的超抗原偶联物，其中所述超抗原包含葡萄球菌肠毒素A或其免疫学变体和/或片段。13.根据权利要求1
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12中的任一项所述的用途的超抗原偶联物，其中所述超抗原包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列或其免疫反应性变体和/或片段。14.根据权利要求1
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13中的任一项所述的用途的超抗原偶联物，其中所述癌抗原是EpCAM或5T4。15.根据权利要求14所述的用途的超抗原偶联物，其中所述癌抗原是5T4。16.根据权利要求1
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15中的任一项所述的用途的超抗原偶联物，其中所述靶向组成部分是抗体。17.根据权利要求16所述的用途的超抗原偶联物，其中所述抗体是抗5T4抗体或抗EpCAM抗体。18.根据权利要求17所述的用途的超抗原偶联物，其中所述抗体是抗5T4抗体。
19.根据权利要求18所述的用途的超抗原偶联物，其中所述抗5T4抗体包含结合5T4癌抗原的Fab片段。20.根据权利要求19所述的用途的超抗原偶联物，其中所述抗5T4抗体包括包含SEQ ID NO：8的第1
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222位氨基酸残基的重链和包含SEQ ID NO：9的第1
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214位氨基酸残基的轻链。21.根据权利要求1
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20中的任一项所述的用途的超抗原偶联物，其中所述超抗原偶联物包括包含SEQ ID NO：8的第一蛋白链和包含SEQ ID NO：9的第二蛋白链。22.根据权利要求1
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21中的任一项所述的用途的超抗原偶联物，其中所述B细胞耗竭剂是抗CD20抗体。23.根据权利要求22所述的用途的超抗原偶联物，其中所述抗CD20抗体选自替伊莫单抗、奥比妥珠单抗、奥卡妥珠单抗、奥瑞珠单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、维妥珠单抗、托西莫单抗、乌妥昔单抗、维妥珠单抗、PRO131921和TRU
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015。24.根据权利要求23所述的用途的超抗原偶联物，其中所述抗CD20抗体是奥比妥珠单抗。25.根据权利要求1
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24中的任一项所述的用途的超抗原偶联物，其中所述癌症是表达5T4或表达EpCAM的癌症。26.根据权利要求25所述的用途的超抗原偶联物，其中所述癌症是表达5T4的癌症。27.根据权利要求1
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26中的任一项所述的用途的超抗原偶联物，其中所述癌症选自乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肝癌、黑素瘤、间皮瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、皮肤癌和造血系统癌症。28.根据权利要求1
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27中的任一项所述的用途的超抗原偶联物，其中所述方法还包括向所述受试者施用免疫增强剂。29.根据权利要求28所述的用途的超抗原偶联物，其中所述免疫增强剂是基于CTLA
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4或基于PD
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1的抑制剂。30.根据权利要求29所述的用途的超抗原偶联物，其中所述基于PD
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1的抑制剂是PD
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1或PD
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L1抑制剂。31.根据权利要求30所述的用途的超抗原偶联物，其中所述PD
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1抑制剂是抗PD
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1抗体。32.根据权利要求31所述的用途的超抗原偶联物，其中所述抗PD
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1抗体选自纳武单抗、派姆单抗和西米普利单抗。33.根据权利要求30所述的用途的超抗原偶联物，其中所述PD
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L1抑制剂是抗PD
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L1抗体。34.根据权利要求33所述的用途的超抗原偶联物，其中所述抗PD
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L1抗体选自阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗。35.根据权利要求1
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27中的任一项所述的用途的超抗原偶联物，其中所述方法还包括向所述受试者施用化学治疗剂。36.根据权利要求35所述的用途的超抗原偶联物，其中所述化学治疗剂是多西他赛。37.一种在有需要的受试者中改善超抗原偶联物在治疗癌症中的功效的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔，
申请(专利权)人：尼奥克斯医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：