用于COVID-19肺炎的托珠单抗和瑞德西韦组合疗法制造技术

本申请描述一种治疗患者的病毒性肺炎的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的托珠单抗和瑞德西韦的组合。珠单抗和瑞德西韦的组合。珠单抗和瑞德西韦的组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Rheum.1988；31:784
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788(1988))。IL
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6水平与RA中的疾病活动相关(Hirano等人(1988)，同上)，而临床功效伴随着血清IL
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6水平的降低(Madhok等人Arthritis Rheum.33:S154.Abstract(1990))。
[0010]托珠单抗(TCZ)是一种与人IL
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6受体结合的免疫球蛋白IgG1亚类的重组人源化单克隆抗体。Roche和Chugai已在多个疾病领域完成或正在进行静脉注射(iv)TCZ的临床功效和安全性研究，包括成人发病的RA、全身性幼年特发性关节炎(sJIA)和多关节幼年特发性关节炎(pJIA)。
[0011]托珠单抗在美国被批准用于：
[0012]1.类风湿性关节炎(RA)对一种或多种缓解疾病的抗风湿药物(DMARD)反应不足的患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成年患者。
[0013]2.巨细胞动脉炎(GCA)：患有巨细胞动脉炎的成年患者。
[0014]3.多关节幼年特发性关节炎(pJIA)：患有活动性多关节幼年特发性关节炎的2岁及以上的患者。
[0015]4.全身性幼年特发性关节炎(sJIA)：患有活动性全身性幼年特发性关节炎的2岁及以上的患者。
[0016]5.细胞因子释放综合征(CRS)：患有嵌合抗原受体(CAR)T细胞诱导的严重或危及生命的细胞因子释放综合征的成人和2岁及以上儿童患者。
[0017]冠状病毒(CoV)是正链RNA病毒，由于包膜上存在刺突糖蛋白，在电子显微镜下呈冠状外观。它们是一大类病毒，可引起从普通感冒到更严重的疾病，如中东呼吸综合征(MERS
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CoV)和严重急性呼吸综合征(SARS
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CoV)。
[0018]COVID
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19是“2019年冠状病毒病”的首字母缩写词，是由一种新的冠状病毒毒株引起的，该毒株以前未在人类中发现，并于2020年2月11日被世卫组织(WHO)新命名。
[0019]据世卫组织称，截至2020年3月17日，全球100多个国家报告了超过179,000例COVID
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19病例，超过7400人死亡。高达约20％的感染患者出现与严重形式的间质性肺炎相关的并发症，这可能会发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和/或多器官衰竭(MOF)和死亡。
[0020]迄今为止，没有疫苗和特定的抗病毒药物被证明可有效预防或治疗COVID
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19。大多数患有轻度疾病的患者在对症治疗和支持治疗后康复。然而，那些病情较重的患者需要住院治疗(WHO 2020)。
[0021]CRS已被确定为是用于治疗恶性肿瘤的CAR T细胞疗法的临床显著、在靶、脱肿瘤副作用。CRS的特征包括发热、疲劳、头痛、脑病、低血压、心动过速、凝血障碍、恶心、毛细血管渗漏和多器官功能障碍。CAR T细胞疗法后报告的CRS发生率从50％到100％不等，其中13％到48％的患者经历严重或危及生命的形式。炎症细胞因子的血清水平升高，尤其是白细胞介素6(IL
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6)。症状的严重程度可能与血清细胞因子浓度和暴露于炎性细胞因子的持续时间相关。
[0022]2017年8月30日，美国食品和药物管理局批准托珠单抗用于治疗成人和2岁及以上儿童患者的严重或危及生命的CAR T细胞诱导的CRS。批准剂量为体重30kg的8mg/kg≥和体重30kg＜的12mg/kg。如果体征/症状没有改善，最多可额外给予三剂，且后续剂量之间的间隔应至少为8小时。
[0023]TCZ的批准是基于对前瞻性临床试验中用替沙仑赛或阿基仑赛治疗后发生CRS且经TCZ治疗的患者的数据的回顾性分析(Le等人The Oncologist.23:943
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947(2018))。来自CTL019系列的45名患者中有31名(69％)在第一剂量的TCZ的14天达到了反应(定义为在第一剂量的TCZ(最多两剂)的14天内无发热且停用血管加压药至少24小时并且没有使用皮质类固醇以外的其他治疗)，并且从第一剂量到反应的中位时间为4天。来自阿基仑赛系列的15名患者中有8名(53％)达到了缓解，并且到达缓解的中位时间为4.5天。例如年龄组、性别、人种、民族、第一TCZ剂量时的CRS等级以及TCZ治疗前的CRS持续时间等各亚组之间的反应率基本一致。没有关于TCZ引起的不良反应的报告。
[0024]针对第一剂量的TCZ后27名患者和第二剂量的TCZ后8名患者可获得药代动力学(PK)数据。根据131次PK观察，CAR T细胞诱导的严重或危及生命的CRS患者中TCZ的几何平均(％CV)最大浓度在首次输注后为99.5μg/mL(36.8％)并且在第二次输注后为160.7μg/mL(113.8％)。PK模型分析显示，患有CRS的患者比健康志愿者和其他患者群体具有更快的TCZ清除，并且模拟表明患有CRS的患者的至少间隔8小时多达四剂TCZ的暴露被认为是可接受的。
[0025]TCZ在欧盟和某些其他国家也被批准用于CAR
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T诱导的严重或危及生命的CRA。
[0026]中国的医生开始将TCZ用于治疗冠状病毒(COVID
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19)肺炎的标签外使用。根据对21名经TCZ治疗的COVID
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19患者的观察性研究结果，一项由研究者发起的随机化开放标签研究(n＝188)也于2020年2月13日启动。
[0027]2020年3月3日，TCZ被中国国家卫生健康委员会列入第七版《COVID
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19肺炎诊疗方案》，作为重症或危重症形式的COVID
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19肺炎的一种治疗选择。中国CDC根据以下标准定义疾病严重程度：
[0028]1.重症肺炎：呼吸困难，呼吸频率≥30/min，血氧饱和度(SpO2)≤93％，PaO2/FiO2比值[氧气的血压(氧分压，PaO2)与供氧百分比(吸入氧分数，FiO2)之比]＜300mmHg，和/或在24至48小时内肺浸润＞50％；这发生在14％的案例中。
[0029]2.危重症肺炎：呼吸衰竭、感染性休克和/或多器官功能障碍(MOD)或衰竭(MOF)；这发生在5％的案例中(Wu等人JAMA.doi:10.1001/jama.2020.2648(2020))。
[0030]根据这些指南的章节10.3.7：“对于肺部广泛病变和重症患者，以及实验室检测IL
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6水平升高的患者，可以尝试托珠单抗治疗。第一剂量为4至8mg/kg，推荐剂量400mg，0.9％盐水稀释至100ml，且输注时间为超过1小时；如果在第一剂量后症状和体征没有临床改善，可以在超过12小时后以与之前相同的剂量施加。累计施用次数最多2次，且单次最大剂量不超过800mg。注意过敏体质，有结核等活动性感染者禁用。”[0031]根据其中患有重症或危重症冠状病毒(COVID
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患者的病毒性肺炎的方法，其包括向所述患者施用有效量的托珠单抗和瑞德西韦的组合。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述病毒性肺炎为COVID
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19肺炎。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述病毒性肺炎为重症肺炎。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述病毒性肺炎为重症COVID
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19肺炎。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括用COVID
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19标准护理(SOC)来治疗所述患者。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述SOC包括以下中的一种或多种：支持性护理、瑞德西韦以外的抗病毒剂和低剂量皮质类固醇。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：包敏，L，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：