抗PD-1抗体与放射的组合治疗癌症制造技术

本公开提供了治疗癌症(例如，实体瘤)，降低其严重性或抑制癌症生长的方法。本公开的方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的程序性死亡1(PD‑1)拮抗剂(例如，抗PD‑1抗体)，任选地联合放射疗法。在某些实施方案中，所述方法包括将低分次的放射与抗PD‑1抗体或其片段联合施用以在肿瘤抑制中实现延长的伴随远隔效应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗PD-1抗体与放射的组合治疗癌症本申请作为PCT国际专利申请于2017年5月12日提交，并要求于2016年5月13日提交的美国临时申请号62/335,743；2016年5月23日提交的美国临时申请号62/340,142；2016年6月10日提交的美国临时申请号62/348,546；2016年6月15日提交的美国临时申请号62/350,305；2016年7月21日提交的美国临时申请号62/364,920；2016年8月12日提交的美国临时申请号62/374,020；2017年1月27日提交的美国临时申请号62/451,274的优先权，其中各自的公开内容通过引用整体并入本文。序列表本申请包括电子格式的序列表作为名称为“序列表”的txt文件，其在2017年5月12日创建并且具有8.64千字节(KB)的大小。txt文件“序列表”的内容在此通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及治疗癌症的方法，包括与放射疗法联合，向需要其的受试者施用治疗有效量的特异性结合程序性死亡1(PD-1)受体的抗体。
技术介绍
放射疗法利用电离放射的DNA损伤性质来控制肿瘤生长和/或杀死肿瘤细胞，并且在过去六十年中已广泛用于局部肿瘤疗法。放射疗法可以促进对免疫系统的刺激作用，例如，由于肿瘤抗原的释放。然而，放射还会导致免疫抑制作用，例如抑制性免疫细胞，例如调节性T细胞的刺激(Le等人，2015，Clin.CancerRes.21：3393-3401)。用于癌症疗法的免疫检查点抑制剂的开发引起了将它们与放射疗法联合的兴趣(Tang等人2014，CancerImmunol.Res.2：831-838；Teng等人2015，CancerLett.365：23-29)。一种这样的免疫检查点抑制剂是程序性死亡1(PD-1)。肿瘤微环境中的PD-1受体信号传导在允许肿瘤细胞逃避宿主免疫系统的免疫监视中起关键作用。PD-1/PD-L1T细胞检查点途径的阻断是一种有效且耐受良好的刺激免疫应答的方法，并且已在晚期黑素瘤、肾细胞癌(RCC)和非小细胞肺癌(NSCLC)中获得显著的客观反应(Topalian等人，2012，NewEngl.J.Med.366：2443-2454)。然而，最佳疗法可能需要将抗PD-1单克隆抗体治疗与常规疗法和新型免疫疗法方法相结合。通过采用互补免疫调节剂以及诸如放射和化疗的常规方式的免疫刺激方面来刺激宿主免疫的会聚方面的组合方法可以导致更有效的癌症疗法的开发。
技术实现思路
根据某些实施方案，本专利技术提供了治疗或改善受试者中至少一种症状或适应症或抑制癌症生长的方法。根据本专利技术该方面的方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段，任选地与放射疗法联合。根据某些实施方案，本专利技术包括治疗包括实体瘤的癌症的方法，所述方法包括选择患有癌症的受试者和施用一个或多个剂量的抗PD-1抗体联合一个或多个剂量的放射疗法。在某些实施方案中，与单独施用抗体或放射相比，联合施用导致增强的治疗功效或抗肿瘤功效。在本专利技术的某些实施方案中，提供了用于治疗或改善受试者中至少一种症状或适应症或抑制癌症生长的方法。在本专利技术的某些实施方案中，提供了延迟肿瘤生长或预防肿瘤复发的方法。在本专利技术的某些实施方案中，提供了用于增加患有癌症的患者的总体或无进展生存的方法。根据本专利技术该方面的方法包括顺序施用一个或多个剂量的治疗有效量的特异性结合PD-1的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗PD-1抗体与放射疗法联合施用。在某些实施方案中，癌症或肿瘤是实体瘤或恶性肿瘤。在某些实施方案中，实体瘤选自结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、膀胱癌、肛门癌、子宫癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、子宫内膜癌、骨癌、睾丸癌、皮肤癌、肾癌、胃癌、食道癌、头颈癌、唾液腺癌和骨髓瘤。在某些实施方案中，抗PD-1抗体作为“一线”治疗施用于患有癌症的患者，其中患者尚未接受癌症的先前全身治疗。在某些实施方案中，抗PD-1抗体作为“二线”治疗施用于患有癌症的患者(例如，转移性癌症)，其中患者先前已经用“标准护理”疗法治疗，包括，但不限于化疗、手术和放射。本专利技术的一个实施方案涉及用于治疗皮肤癌的抗PD-1抗体。在某些实施方案中，皮肤癌是非黑素瘤皮肤癌，包括但不限于皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌。如本文所述，抗PD-1抗体可以施用于患有转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌的患者。在某些实施方案中，如本文所述，将抗PD-1抗体施用于患有晚期基底细胞癌的患者，其中患者对Hedgehog途径抑制剂(例如，vismodegib，sonedegib)不耐受或已经用Hedgehog途径抑制剂治疗并显示进行性疾病。在某些实施方案中，每个剂量的抗PD-1抗体包含0.1-20mg/kg受试者的体重。在某些实施方案中，每个剂量的抗PD-1抗体包含0.3，1，3，5或10mg/kg受试者的体重。在某些实施方案中，每个剂量抗PD-1抗体包含20-600mg。在一个实施方案中，每个剂量的抗PD-1抗体包含约200mg。在一个实施方案中，每个剂量的抗PD-1抗体包含约250mg。在一个实施方案中，每个剂量的抗PD-1抗体包含约350mg。在某些实施方案中，放射疗法以一个或多个剂量施用。在某些实施方案中，每个剂量的放射疗法包括2-100戈瑞(Gy)。在某些实施方案中，放射疗法是低分次放射疗法(hypofractionatedradiationtherapy)。在某些实施方案中，放射疗法包含2-12分次。在某些实施方案中，本专利技术的方法包括在放射疗法之前、同时或之后施用治疗有效量的抗PD-1抗体。在一个实施方案中，本专利技术的方法包括在一剂量的放射疗法之前施用抗PD-1抗体。在某些实施方案中，本专利技术的方法包括施用0-50个治疗剂量的抗PD-1抗体，其中每个剂量在紧接在前的剂量后0.5-12周施用。在一个实施方案中，每个剂量在紧接在前的剂量后1周施用。在一个实施方案中，每个剂量在紧接在前的剂量后2周施用。在一个实施方案中，每个剂量在紧接在前的剂量后3周施用。在某些实施方案中，一个或多个剂量的抗PD-1抗体和任选的放射疗法包含在治疗周期中。根据本专利技术该方面的方法包括向需要其的受试者施用至少一个治疗周期，其中所述至少一个治疗周期包含一个或多个剂量的抗PD-1抗体。在某些实施方案中，向需要其的受试者施用多达12个治疗周期。在某些实施方案中，至少一个治疗周期还包括一个或多个剂量的放射疗法。在某些实施方案中，仅在一个治疗周期中施用放射疗法。在某些实施方案中，放射疗法是低分次放射疗法。在某些实施方案中，在放射疗法之前施用抗PD-1抗体。在某些实施方案中，抗PD-1抗体和放射疗法与另外的治疗剂或疗法(例如环磷酰胺，或本文公开的任何药剂或疗法)联合施用。在某些实施方案中，所述治疗产生一种或多种治功效果，所述治功效果选自肿瘤消退、肿瘤转移的伴随远隔效应抑制、转移性病变随时间的减少、化学治疗剂或细胞毒性剂的使用减少、肿瘤负荷的减轻、无进展生存期增加、总生存期增加、完全反应、部分反应和稳定的疾病。根据某些实施方案，抗PD-1抗体或抗原结合蛋白包含：包含SEQIDNO：1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗或抑制受试者中肿瘤生长的方法，包括：(a)选择患有癌症的受试者；和(b)向需要其的受试者施用一个或多个剂量的放射疗法联合一个或多个剂量的治疗有效量的特异性结合程序性死亡1(PD‑1)的抗体或其抗原结合片段，其中抗PD‑1抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1，HCDR2和HCDR3)，和包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个轻链互补决定区(LCDR1，LCDR2和LCDR3)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.13 US 62/335,743;2016.05.23 US 62/340,142;1.一种治疗或抑制受试者中肿瘤生长的方法，包括：(a)选择患有癌症的受试者；和(b)向需要其的受试者施用一个或多个剂量的放射疗法联合一个或多个剂量的治疗有效量的特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段，其中抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQIDNO：1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1，HCDR2和HCDR3)，和包含SEQIDNO：2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个轻链互补决定区(LCDR1，LCDR2和LCDR3)。2.权利要求1的方法，其中每个剂量的抗PD-1抗体包含0.1-20mg/kg受试者的体重。3.权利要求1或2的方法，其中每个剂量的抗PD-1抗体包含0.3、1、3、5或10mg/kg受试者的体重。4.权利要求1的方法，其中每个剂量包含20-600mg的抗PD-1抗体。5.权利要求1至4中任一项的方法，其中每个剂量的放射包含2-80戈瑞(Gy)。6.权利要求5的方法，其中每个剂量的抗PD-1抗体包含1，3或10mg/kg受试者的体重，并且每个剂量的放射疗法包含20-50Gy。7.权利要求5或6的方法，其中所述放射疗法是分次放射疗法。8.权利要求7的方法，其中所述分次放射疗法包括2-10个分次。9.权利要求8的方法，其中所述分次放射疗法包括在5个分次中的30Gy。10.权利要求8的方法，其中所述分次放射疗法包括在3个分次中的27Gy。11.权利要求1至10中任一项的方法，其中每个剂量的抗PD-1抗体在紧接在前的剂量后0.5-4周施用。12.权利要求11的方法，其中每个剂量的抗PD-1抗体在紧接在前的剂量后2周施用。13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述抗PD-1抗体在放射疗法之前、同时或之后施用。14.权利要求13的方法，其中在放射疗法之前施用抗PD-1抗体。15.权利要求1-14中任一项的方法，其中与单独施用抗体或放射相比，联合施用导致增强的治疗功效。16.权利要求15的方法，其中增强的治疗功效包括选自下组的作用：肿瘤消退、伴随远隔效应、肿瘤转移的抑制、转移性病变随时间的减少、化学治疗剂或细胞毒性剂的使用减少、肿瘤负担的减少、无进展生存期增加、总生存期增加、完全反应、部分反应和稳定的疾病。17.权利要求16的方法，其中增强的治疗功效包括在受照射的肿瘤远端的肿瘤中的肿瘤消退。18.权利要求16的方法，其中与单独施用抗体或放射的受试者相比，肿瘤生长被抑制至少50％。19.权利要求16的方法，其中与在抗PD-1抗体之前施用一定剂量的放射的受试者相比，肿瘤生长被抑制至少50％。20.权利要求1-19中任一项的方法，其中所述受试者对先前疗法具有抗性或对先前疗法不充分应答或在先前疗法后复发。21.权利要求1-20中任一项的方法，其中所述癌症是复发性或转移性癌症。22.权利要求1-21中任一项的方法，进一步包括向受试者施用另外的治疗剂或疗法，其中所述另外的治疗剂或疗法选自手术、化学治疗剂、癌症疫苗、程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG3)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·斯科克斯，I·洛伊，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US