用于治疗癌症的方法技术

本发明专利技术涉及治疗晚期癌症(例如不可切除或转移性肾细胞癌瘤或肾癌)患者的方法，其中X4P‑001或其药学上可接受的盐作为单一疗法或与免疫检查点抑制剂(例如纳武单抗)组合施用。所述方法表现出惊人的效果，包括疾病的消退，且毒性相对较小。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的方法
本专利技术涉及用于治疗癌症的方法，例如，治疗患有癌症(如肾细胞癌瘤)的患者的方法。相关申请的交叉引用本申请要求于2016年4月8日提交的美国临时专利申请序列号USSN62/319,857的优先权的权益，其全部内容在此通过引用并入本文。
技术介绍
在美国，肾细胞癌瘤是男性中第七种最常见的癌症，并且是女性中第九种最常见的癌症，预计2015年将有65,000例新病例和13,500例死亡。尽管对I期、II期和III期经常通过部分或根治性肾切除术进行治疗，多达30％的局部肿瘤患者会复发。对于具有可手术切除的原发性肿瘤的IV期肾细胞癌瘤患者，通常推荐细胞减灭性肾切除术，然后进行全身治疗。然后建议对患有残留转移性疾病的患者进行全身治疗。Chittoria和Rini(2013)《肾细胞癌瘤(RenalCellCarcinoma)》；www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/nephrology/renal-cell-carcinoma/。使用免疫调节药物(如抗PD-1抗体纳武单抗(nivolumab)(Bristol-MyersSquibb，也称为ONO-4538、MDX1106和BMS-936558))的辅助疗法在先前抗血管生成治疗期间或之后经历过疾病进展的RCC患者中显示出改善总生存期的潜力。已经在若干种可手术癌症中证明了新辅助化学和免疫疗法的益处。与辅助疗法相比，在局部和区域晚期癌症患者中新辅助疗法有以下若干潜在的益处：·减小原发性和转移性肿瘤的大小增加了实现阴性边缘切除的可能性；·在血液和淋巴管保持完整的同时，暴露于潜在有效的全身治疗的肿瘤增加；以及·在新辅助疗法后收集肿瘤组织的术前和术中样本，可以对肿瘤细胞、肿瘤微环境(TME)和免疫系统的治疗效果进行实时的体内评估。具体实施方式CXCR4(C-X-C趋化因子受体4型)是在广泛的细胞类型(包括正常干细胞、造血干细胞(HSC)、成熟淋巴细胞和成纤维细胞)上表达的趋化因子受体。CXCL12(以前称为SDF-1α)是CXCR4的唯一配体。CXCL12/CXCR4轴的主要生理功能包括响应于损伤和炎症，在胚胎发育(CXCR4-/-敲除胚胎在子宫内死亡)期间和其后干细胞的迁移。越来越多的证据表明CXCR4/CXCL12在恶性肿瘤中具有多种潜在作用。已经在若干种肿瘤类型中观察到一种或两种因子的直接表达。CXCL12由与癌症相关的成纤维细胞(CAF)表达，并且通常在TME中以高水平存在。在广泛的肿瘤类型(包括乳腺瘤、卵巢瘤、肾瘤、肺瘤和黑素瘤)的临床研究中，CXCR4/CXCL12的表达与预后不良有关，并且与转移到作为CXCL12表达位点的淋巴结、肺、肝和大脑的风险增加有关。CXCR4经常在黑素瘤细胞上，特别是在被认为代表黑素瘤干细胞的CD133+群体上表达，并且体外实验和小鼠动物模型已经证明CXCL12对那些细胞是趋化性的。纳武单抗(Nivolumab)(Bristol-MyersSquibb，以前也称为ONO-4538、MDX1106和BMS-936558)是人IgG4抗PD-1单克隆抗体。它属于新兴的免疫疗法类，称为检查点调节剂(CPM)。这些药剂是根据观察结果开发的，在多种类型的恶性肿瘤中，肿瘤通过利用反调节机制抑制宿主抗肿瘤免疫反应，这种反调节机制通常作为“检查点”来防止免疫系统在感染和其它情况下活化过度。在黑素瘤的情况下，PD-L1由TME中的细胞表达，与CD8+效应T细胞上的膜相关受体PD-1结合，并触发降低细胞毒性T细胞杀伤能力的抑制性信号传导。目前，FDA批准纳武单抗(Nivolumab)用于治疗先前接受抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌瘤(RCC)患者。纳武单抗的推荐剂量为3mg/kg，作为静脉输注剂每2周施用超过60分钟，直至疾病进展或毒性不可接受。在临床试验中，与正在使用癌症化学疗法依维莫司治疗的患者相比，之前使用纳武单抗治疗的患者的总生存期提高。多个观察结果暗示CXCL12/CXCR4轴有助于肿瘤对血管生成抑制剂的响应性的缺乏(或丧失)(也称为“血管生成逃逸”)。在动物癌症模型中，已经证明干扰CXCR4功能会破坏肿瘤微环境(TME)并揭示肿瘤通过多种机制免疫攻击，包括消除肿瘤再血管化和增加CD8+T细胞与Treg细胞的比率。这些效应导致异种移植物、同基因以及转基因癌症模型中肿瘤负荷显著降低，并且总生存期增加。参见Vanharanta等人(2013)《自然医学(NatMed)》19:50-56；Gale和McColl(1999)《生物学论文集(BioEssays)》21:17-28；Highfill等人(2014)《科学转化医学(SciTranslMed)》6:ra67；Facciabene等人(2011)《自然(Nature)》475:226-230。X4P-001(以前称为AMD11070)是一种有效的口服生物可利用的CXCR4拮抗剂(参见Montane等人(2011)《临床研究期刊(JClinInvest)》121:3024-8)，其在固体和液体肿瘤模型中已经证明具有活性(参见Acharyya等人(2012)《细胞(Cell)》150:165-78，以及未发表的数据)以及之前(名称为AMD070和AMD11070)已进入1期和2a期试验，涉及总共71名健康志愿者(参见Montane等人(2011)《临床研究期刊(JClinInvest)》121:3024-8；Zhao等人(2012)《临床研究期刊(JClinInvest)》122:4094-4104；Silva等人(2008)《科学(Science)》319:617-20)和感染HIV的受试者(参见Schlabach等人(2008)《科学(Science)》319:620-24；Shen等人(2013)《肿瘤生物学(TumorBiol)》34:1839-45)。这些研究表明口服施用高达400mgBID持续3.5天(健康志愿者)和200mgBID持续8至10天(健康志愿者和HIV患者)耐受良好，没有不良事件模式或临床显著的实验室变化。这些研究还证明了药效学活性，循环白细胞(WBC)中的剂量和浓度相关变化；以及大量的分布(VL)，表明高组织渗透。普乐沙福(Plerixafor)(以前称为AMD3100，现在以Mozobil销售)是目前FDA批准的唯一CXCR4拮抗剂。普乐沙福通过皮下注射施用，半衰期很短；唯一获得FDA批准的适应症是用于3至5天的疗程，以将HSC从骨髓释放到外周血中用于收获。已经在黑素瘤、肾细胞癌瘤和卵巢癌的小鼠动物模型中研究了X4P-001和普乐沙福两者，并且已经证明了显著的抗肿瘤活性，包括转移减少和总生存期增加。治疗效果与TME中髓源性抑制细胞(MDSC)的存在减少以及肿瘤特异性CD-8+效应细胞的存在增加有关。参见D'Alterio等人(2012)《癌症免疫学免疫疗法(CancerImmunolImmunother)》61:1713-1720；Feig等人(2013)《美国科学院院报(PNAS)》110:20212-20217；Zhang等人(2006)《癌症生物学与治疗(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗有需要的患者的癌症的方法，其中所述方法包括向所述患者施用X4P‑001或其药学上可接受的盐和免疫检查点抑制剂的组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.08 US 62/319,8571.一种用于治疗有需要的患者的癌症的方法，其中所述方法包括向所述患者施用X4P-001或其药学上可接受的盐和免疫检查点抑制剂的组合。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自由转移性肾细胞癌瘤和转移性肾细胞癌症组成的群组。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中对所述患者先前已经用免疫检查点抑制剂进行治疗。4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是纳武单抗。5.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中用有效增加CD8+T细胞密度的量的X4P-001或其药学上可接受的盐治疗所述患者，并且然后用免疫检查点抑制剂治疗所述患者。6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其还包括从所述患者获得生物样本并测量与疾病相关的生物标志物的量的步骤。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述生物样本是血液样本。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述与疾病相关的生物标志物是循环CD8+T细胞。9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中所述X4P-001或其药学上可接受的盐每天口服施用两次。10.一种用于增加接受免疫检查点抑制剂治疗的患者对所述治疗的响应性的方法，所述方法包括以有效增加CD8+T细胞密度的量向所述患者施用X4P-001或其药学上可接受的盐。11.一种包含组合物的单位剂型，所述组合物包含：(a)X4P-001或其药学上可接受的盐，...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·D·阿尔贝特，
申请(专利权)人：X四制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US