CXCR4抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供了化合物、其组合物以及使用所述化合物和所述组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CXCR4抑制剂及其用途相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2016年6月21日提交的美国临时申请号62/352,816以及于2017年2月8日提交的美国临时申请号62/456,536的权益，所有这些美国临时申请的内容通过引用整体并入本文。
本专利技术涉及用于抑制C-X-C受体4型(CXCR4)的化合物和方法。本专利技术还提供了包括本专利技术化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病状的方法。
技术介绍
C-X-C趋化因子受体4型(CXCR4)，也称为融合素或分化簇184(CD184)，是属于I类GPCR或视紫红质样GPCR家族的七跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)。在正常生理条件下，CXCR4发挥多种作用，并且主要在造血和免疫系统中表达。CXCR4最初被发现为参与人体免疫缺损病毒(HIV)细胞入侵的共受体之一。随后的研究表明，其在许多组织中表达，包含脑、胸腺、淋巴组织、脾、胃和小肠，以及还有特定细胞类型，如造血干细胞(HSC)、成熟淋巴细胞和成纤维细胞。CXCL12，以前称为SDF-1α，是CXCR4的唯一已知配体。CXCR4在胚胎发育过程中以及响应于损伤和炎症介导干细胞的迁移。已证明CXCR4在人类疾病，如细胞增殖性病状、阿尔茨海默氏病、HIV、类风湿性关节炎、肺纤维化等中具有多种作用。例如，已经在几种肿瘤类型中注意到CXCR4和CXCL12的表达。CXCL12由癌症相关成纤维细胞(CAF)表达，并且在肿瘤微环境(TME)中通常以高水平存在。在包含乳腺癌、卵巢癌、肾癌、肺癌和黑素瘤在内的多种肿瘤类型的临床研究中，已经将CXCR4/CXCL12的表达与预后不良以及转移到作为CXCL12表达的位点的淋巴结、肺、肝和大脑的风险增加相关。CXCR4常在黑素瘤细胞上表达，特别是在被认为代表黑素瘤干细胞的CD133+群体上；体外实验和鼠模型已证明CXCL12对此些细胞来说是趋化性的。此外，现已有证据表明CXCL12/CXCR4轴有助于使肿瘤对血管生成抑制剂的反应性(也称为“抗血管逃逸(angiogenicescape)”)丧失或缺乏。在动物癌症模型中，已证明干扰CXCR4功能改变TME并通过如消除肿瘤血管再生和增加CD8+T细胞与Treg细胞的比率等多种机制使得肿瘤对免疫攻击敏感。这些效应在异种移植、同基因和转基因癌症模型中使肿瘤负荷显著降低并且使总体存活率增加。参见万哈兰塔(Vanharanta)等人(2013)自然医学(NatMed)19:50-56；加莱(Gale)和麦科尔(McColl)(1999)生物学论文集(BioEssays)21:17-28；海菲尔(Highfill)等人(2014)科学转化医学(SciTranslMed)6:ra67；法恰贝内(Facciabene)等人(2011)自然(Nature)475:226-230。这些数据强调了对用于治疗由受体的异常或非期望表达介导的许多疾病和病症的CXCR4抑制剂的显著未满足的需求，例如在细胞增殖性病状中。
技术实现思路
现已发现，本专利技术的化合物及其药学上可接受的组合物作为CXCR4抑制剂是有效的。一方面，本专利技术提供了一种式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中每个变量的定义和描述如本文所述。另一方面，本专利技术提供了一种式XII的化合物：或其药学上可接受的盐，其中每个变量的定义和描述如本文所述。本专利技术化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗与CXC受体4型(CXCR4)相关的各种疾病、病状或病症。此些疾病、病状或病症包含细胞增殖性病状(例如，癌症)，如本文所述的病状。附图说明图1示出了对通过口服强饲法施用高达100mg/kg/天的化合物I-3的雄性C57BL/6小鼠的7天毒理学研究的结果。所有小鼠体重在研究期间保持稳定，并且没有观察到明显的毒性迹象。图2示出了对通过口服强饲法施用高达100mg/kg/天的化合物I-3的雄性C57BL/6小鼠的7天毒理学研究的食物消耗测量。图3示出了在雄性C57BL/6小鼠(5周龄)中以30mg/kg单次口服施用后I-3的平均血浆、脑和脑脊液(CSF)浓度-时间曲线(N＝3/时间点)。图4示出了在雄性C57BL/6小鼠(5周龄)中以30mg/kg重复口服施用后第7天I-3的平均血浆、脑和CSF浓度-时间曲线(N＝3/时间点)。具体实施方式1.本专利技术某些实施例的一般描述：本专利技术的化合物及其药物组合物可用作CXCR4的抑制剂。在不希望受任何特定理论的束缚的情况下，据信本专利技术的化合物及其药物组合物可以抑制CXCR4的活性，从而治疗如癌症等某些疾病。现已发现，本专利技术的化合物及其药学上可接受的组合物作为CXCR4抑制剂是有效的。一方面，本专利技术提供了一种式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环A是3到8元饱和或部分不饱和的单环碳环；苯基；8到10元双环芳族碳环；具有1到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到8元饱和或部分不饱和的单环杂环；具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳环；或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳环；每个R1独立地是R、卤素、-CN、-OR、-N(R)2、-NO2、-N3、-SR或-L1-R6；每个R独立地是氢或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族；3到8元饱和或部分不饱和的单环碳环；苯基；8到10元双环芳族碳环；具有1到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到8元饱和或部分不饱和的单环杂环；具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳环；或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳环；每个L1和L2独立地是共价键或C1-8二价直链或支链烃链，其中所述链的1、2或3个亚甲基单元独立地且任选地被-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)-、-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-OC(O)N(R)-、-(R)NC(O)O-、-N(R)C(O)N(R)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2N(R)-、-(R)NSO2-、-C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)N(R)-、-(R)NC(S)-、-(R)NC(S)N(R)-或-Cy-替代；每个-Cy-独立地是二价任选取代的3到8元饱和或部分不饱和的单环碳环；任选取代的亚苯基；具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的4到8元饱和或部分不饱和的单环杂环；具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的5到6元单环杂芳环；具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的8到10元双环或桥连双环饱和或部分不饱和杂环；或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的8到10元双环或桥连双环杂芳环；R2是氢、-L2-R6或任选取代的C1-8脂族；R3是氢、任选取代的C1-6脂族或-L3-R6；L3是C1-6二价直链或支链烃链，其中所述链的1、2或3个亚甲基单元独立地且任选地被-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)-、-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(S)-或-Cy-替代；每个R4独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OR6或C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.21 US 62/352,816;2017.02.08 US 62/456,5361.一种式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环A是3到8元饱和或部分不饱和的单环碳环；苯基；8到10元双环芳族碳环；具有1到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到8元饱和或部分不饱和的单环杂环；具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳环；或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳环；每个R1独立地是R、卤素、-CN、-OR、-N(R)2、-NO2、-N3、-SR或-L1-R6；每个R独立地是氢或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族；3到8元饱和或部分不饱和的单环碳环；苯基；8到10元双环芳族碳环；具有1到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到8元饱和或部分不饱和的单环杂环；具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳环；或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳环；每个L1和L2独立地是共价键或C1-8二价直链或支链烃链，其中所述链的1、2或3个亚甲基单元独立地且任选地被-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)-、-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-OC(O)N(R)-、-(R)NC(O)O-、-N(R)C(O)N(R)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2N(R)-、-(R)NSO2-、-C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)N(R)-、-(R)NC(S)-、-(R)NC(S)N(R)-或-Cy-替代；每个-Cy-独立地是二价任选取代的3到8元饱和或部分不饱和的单环碳环；任选取代的亚苯基；具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的4到8元饱和或部分不饱和的单环杂环；具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的5到6元单环杂芳环；具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的8到10元双环或桥连双环饱和或部分不饱和杂环；或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的8到10元双环或桥连双环杂芳环；R2是氢、-L2-R6或任选取代的C1-8脂族；R3是氢、任选取代的C1-6脂族或-L3-R6；L3是C1-6二价直链或支链烃链，其中所述链的1、2或3个亚甲基单元独立地且任选地被-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)-、-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(S)-或-Cy-替代；每个R4独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OR6或C1-4烷基，或同一碳上的两个R4基团任选地一起形成＝NR6、＝NOR6、＝O或＝S；每个R5独立地是R、卤素、-CN、-OR、-N(R)2、-NO2、-N3、-SR或-L1-R6，或同一饱和碳原子上的两个R5基团任选地一起形成＝NR、＝NOR、＝O、＝S或螺环3到6元碳环；每个R6独立地是氢或任选地被1、2、3、4、5或6个氘或卤素原子取代的C1-6烷基；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；并且p是0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物，其中环A是具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳环或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳环。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中环A选自：4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的化合物，其中环A选自5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中R1选自氢、卤素、C1-6烷基(任选被1、2或3个卤素取代)、-CN、-N(R)2、-OR、-SR、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2NHR6、并且每个R独立地是氢、-CH2-苯基、苯基、C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2或-CH2CF3。6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物，其中L1是C1-6二价直链或支链烃链，其中所述链的1、2或3个亚甲基单元独立地且任选地被-O-、-C(O)-、-N(R)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2N(R)-、-(R)NSO2-、-C(S)-或-Cy-替代，其中每个R独立地是氢、-CH2-苯基、苯基、C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2或-CH2CF3。7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的化合物，其中L2是C1-6二价直链或支链烃链，其中所述链的1、2或3个亚甲基单元独立地且任选地被-O-、-C(O)-、-N(R)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2N(R)-、-(R)NSO2-、-C(S)-或-Cy-替代，并且每个R独立地是氢、-CH2-苯基、苯基、C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2或-CH2CF3。8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的化合物，其中-Cy-是9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的化合物，其中R2选自氢、C1-6烷基(任选地被1、2或3个卤素取代)、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2NHR6、-(CH2)1-6-N(R)R6、-(CH2)1-6-OR6或-(CH2)0-6-Cy-R6。10.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的化合物，其中R2选自氢、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2NHR6、-(CH2)1-6-N(R)R6、-(CH2)1-6-OR6、并且每个R独立地是氢、-CH2-苯基、苯基、C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2或-CH2CF3。11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物，其中R3选自氢或C1-6烷基(任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代)、-(CH2)1-6-CN、-(CH2)1-6-N(R)(R6)、-(CH2)1-6-OR6、并且每个R独立地是氢、-CH2-苯基、苯基、C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2或-CH2CF3。12.根据权利要求1到11中任一权利要求所述的化合物，其中R3为氢或任选地被吡啶基、-N(R)2、-CN或1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4烷基，其中R是氢或C1-3烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·M·J·布尔克，R·斯克尔利，
申请(专利权)人：X四制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US