MENIN-MLL的桥联双环抑制剂及使用方法技术

本发明专利技术提供抑制menin与MLL1、MLL2及MLL‑融合致癌蛋白的相互作用的方法。该方法可用于治疗白血病、实体癌、糖尿病及依赖于MLL1、MLL2、MLL融合蛋白和/或menin的活性之其他疾病。本发明专利技术亦提供用于该方法中的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MENIN-MLL的桥联双环抑制剂及使用方法交叉引用本申请案主张于2016年3月16日提交的第62/309,362号美国临时申请及于2016年12月7日提交的第62/431,387号美国临时申请之权益，该申请案以引用方式并入本文中。
技术介绍
混合谱系白血病(mixed-lineageleukemia；MLL)蛋白是对于基因转录之后表观遗传调控至关重要的组织蛋白甲基转移酶。许多急性白血病(包括急性骨髓母细胞性白血病(acutemyeloblasticleukemia；AML)、急性淋巴母细胞性白血病(acutelymphoblasticleukemia；ALL)及混合谱系白血病(MLL))的特征均在于存在嵌合MLL融合蛋白，该嵌合MLL融合蛋白系位于第11条染色体q23带(11q23)的MLL基因因为染色体易位而产生。嵌合MLL融合蛋白保留MLLN-末端的约1,400个氨基酸，但与约80种配偶体蛋白(例如，AF4、AF9、ENL、AF10、ELL、AF6、AF1p、GAS7)中之一融合。MLL融合蛋白无MLLC-末端的初始组织蛋白甲基转移酶活性，并获得调控多种致癌基因(包括HOX及MEIS1)转录的能力，从而引起细胞增殖增加及细胞分化减少，最终导致白血病生成。由多发性内分泌肿瘤(MEN)基因编码的menin蛋白为遍在表达的核蛋白，其参与与DNA加工的相互作用并修复蛋白质、染色质改性蛋白及各种转录因子(Agarwal等人；HormMetabRes,2005,37(6):369-374)。menin与MLL融合蛋白N-末端相结合对于MLL融合蛋白所观察到的致癌活性是必需的。已显示此结合可以组成型上调HOX及MEIS1致癌基因表达并损害造血细胞的增殖及分化，从而导致白血病发生。由于已显示menin可用作MLL相关白血病中的一般致癌辅因子，故menin及MLL融合蛋白及MLL之间的相互作用代表了潜在的化学治疗靶标。患有具有MLL基因染色体易位的白血病患者、尤其婴儿具有不良预后，五年存活率小于40％(Slany；Haematologica,2009,94(7):984-993)。迫切需要新颖治疗策略以治疗该白血病。因此，阻断menin-MLL相互作用之小分子抑制剂为用于治疗涉及MLL融合蛋白的疾病的有价值目标。
技术实现思路
本专利技术藉由提供用于抑制menin与MLL1、MLL2及MLL-融合致癌蛋白之蛋白质-蛋白质相互作用的组合物及方法来解决业内需要。本文中的组合物及方法可用于治疗依赖于MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin活性的疾病，例如白血病、实体癌及糖尿病。在一些实施方案中，本公开的化合物与menin非共价相互作用并抑制menin与MLL的相互作用。在一些实施方案中，本公开的化合物共价结合menin并抑制menin与MLL的相互作用。在本文所提供化合物的一些实施方案中，化合物非共价或共价方式结合至menin的任何一种或多种同种型，例如，menin之同种型1(SEQIDNO:1)、同种型2(SEQIDNO:2)或同种型3(SEQIDNO:3)。在某些实施方案中，menin蛋白与同种型1(SEQIDNO:1)、同种型2(SEQIDNO:2)或同种型3(SEQIDNO:3)共享60％或更高、70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高或99％或更高序列一致性。在某些方面中，本专利技术提供式(I)化合物：或其药学上可接受的盐、同位素形式或前药，其中：H选自C5-12碳环及5至12元杂环，其各自任选地经一个或多个R50取代；A选自键、C3-12碳环及3至12元杂环；B选自C3-12碳环及3至12元杂环；L1、L2及L3各自独立地选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R51)-、-C(O)N(R51)C(O)-、-C(O)N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)O-、-OC(O)N(R51)-、-C(NR51)-、-N(R51)C(NR51)-、-C(NR51)N(R51)-、-N(R51)C(NR51)N(R51)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)-、-S(O)N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)N(R51)-；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基及亚杂炔基，其各自任选地经一个或多个R50取代；RA、RB及RC在每次出现时各自独立地选自R50，或附接至相同原子或不同原子上的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环；m及n各自独立地为0至6的整数；W1为任选地经一个或多个R50取代的C1-4亚烷基；W2选自键；及任选地经一个或多个R50取代的C1-4亚烷基；W3选自不存在；及任选地经一个或多个R50取代的C1-4亚烷基；R50在每次出现时各自独立地选自：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)；C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其在每次出现时各自独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3至12元杂环；及C3-12碳环及3至12元杂环，其中R50中的C3-12碳环及3至12元杂环各自独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.16 US 62/309,362;2016.12.07 US 62/431,3871.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素形式或前药，其中：H选自C5-12碳环及5至12元杂环，其各自任选地经一个或多个R50取代；A选自键、C3-12碳环及3至12元杂环；B选自C3-12碳环及3至12元杂环；L1、L2及L3各自独立地选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R51)-、-C(O)N(R51)C(O)-、-C(O)N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)O-、-OC(O)N(R51)-、-C(NR51)-、-N(R51)C(NR51)-、-C(NR51)N(R51)-、-N(R51)C(NR51)N(R51)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)-、-S(O)N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)N(R51)-；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基及亚杂炔基，其各自任选地经一个或多个R50取代；RA、RB及RC在每次出现时各自独立地选自R50，或附接至相同原子或不同原子上的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环；m及n各自独立地为0至6的整数；W1为任选地经一个或多个R50取代的C1-4亚烷基；W2选自键；及任选地经一个或多个R50取代的C1-4亚烷基；W3选自不存在；及任选地经一个或多个R50取代的C1-4亚烷基；R50在每次出现时各自独立地选自：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)；C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，其在每次出现时各自独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3至12元杂环；及C3-12碳环及3至12元杂环，其中R50中的C3-12碳环及3至12元杂环各自独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；R51在每次出现时独立地选自：氢、-C(O)R52、-C(O)OR52、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54；C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其在每次出现时各自独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环及3至12元杂环；及C3-12碳环及3至12元杂环，其中R51中的C3-12碳环及3至12元杂环各自独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基及C2-6炔基；R52在每次出现时独立地选自氢；及C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、2至6元杂烷基、C3-12碳环及3至12元杂环...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴涛，李连生，王毅，任平达，J·格雷姆贝卡，T·切尔皮基，希蒙·克洛索夫斯基，乔纳森·波洛克，德米特里·博尔金，
申请(专利权)人：库拉肿瘤学公司，密歇根大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US