一种适于工业化生产的高收率高质量盐酸头孢替安的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种适于工业化生产的高收率高质量盐酸头孢替安的制备方法，包括以下步骤：(1)以二氯甲烷为溶剂，采用一锅法，ATA·HCl与甲磺酰氯以酸酐的形式生成中间体1，然后在有机碱催化下该酸酐料液直接与7‑氨基头孢烷酸(7‑ACA)反应生成中间体2；(2)以乙腈为溶剂，中间体2和1‑(2‑二甲胺乙基)‑5‑巯基‑1、2、3、4‑四氨唑(DMMT)在三氟化硼乙腈络合物存在下反应，得到盐酸头孢替安粗品，再通过精制得到盐酸头孢替安。本发明专利技术合成中间体1和中间体2，盐酸头孢替安粗品和盐酸头孢替安精品制备时分别使用单一溶剂，便于回收套用；步骤操作简便，产品转化率高，杂质小，且生产成本低，适于工业化生产高质量的盐酸头孢替安。

A Method for the Preparation of Cefotiam Hydrochloride with High Yield and Quality Suitable for Industrial Production

The invention relates to a preparation method of high yield and high quality cefotiam hydrochloride suitable for industrial production, which includes the following steps: (1) using dichloromethane as solvent, using one-pot method, ATA. HCl and mesosulfonyl chloride form intermediate 1 in the form of anhydride, and then reacting directly with 7 aminocephalosporic acid (7 ACA) under the catalysis of organic base to form intermediate 2; (2) acetonitrile. In the presence of boron trifluoride acetonitrile complex, the intermediate 2 and 1 (2 dimethylaminoethyl)5 mercaptoyl 1, 2, 3, 4 tetrazole (DMMT) reacted in the presence of the solvent to obtain the crude cefotiam hydrochloride, which was refined to obtain cefotiam hydrochloride. The invention synthesizes intermediate 1 and intermediate 2, and the crude cefotiam hydrochloride product and the fine cefotiam hydrochloride product are prepared by using a single solvent respectively, which is convenient for recovery and application; the steps are simple, the product conversion rate is high, the impurities are small, and the production cost is low, and it is suitable for industrialized production of high-quality cefotian hydrochloride.

【技术实现步骤摘要】
一种适于工业化生产的高收率高质量盐酸头孢替安的制备方法
本专利技术涉及一种适于工业化生产的高收率高质量盐酸头孢替安的制备方法，属于化学药物合成

技术介绍
盐酸头孢替安(cefotiamHydrochloride)，为半合成的第二代头孢菌素。对革兰氏阳性菌的作用与第一代头孢类药物难分高低，而对革兰氏阴性菌的抗菌范围要比第一代头孢类药物作用机制好，对流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷白氏菌、奇异变形杆菌等作用较强，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。盐酸头孢替安(cefotiamHydrochloride)化学名为(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[1-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐，其分子式为C18H23N9O4S3.2HCl，分子量为598.55，,结构式如下：目前盐酸头孢替安的主要制备方法有：中国专利文件CN102850381A公开了一种头孢替安盐酸盐粗品的制备方法，以ATA-HCl和vilsmeier试剂为原料制备ATC-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高收率高质量的盐酸头孢替安的合成方法，包括如下步骤：(1)以二氯甲烷为溶剂，采用一锅法，甲磺酰氯与ATAA·HCl反应生成中间体1，7‑ACA和中间体1料液在有机碱催化下，反应生成中间体2；(2)以乙腈为溶剂，三氟化硼乙腈络合物存在下，中间体2与DMMT反应生成盐酸头孢替安粗品；(3)盐酸头孢替安粗品溶解后，经活性炭过滤后加入结晶溶剂结晶，得到高收率高质量的盐酸头孢替安。

【技术特征摘要】
1.一种高收率高质量的盐酸头孢替安的合成方法，包括如下步骤：(1)以二氯甲烷为溶剂，采用一锅法，甲磺酰氯与ATAA·HCl反应生成中间体1，7-ACA和中间体1料液在有机碱催化下，反应生成中间体2；(2)以乙腈为溶剂，三氟化硼乙腈络合物存在下，中间体2与DMMT反应生成盐酸头孢替安粗品；(3)盐酸头孢替安粗品溶解后，经活性炭过滤后加入结晶溶剂结晶，得到高收率高质量的盐酸头孢替安。2.根据权利要求1所述的盐酸头孢替安的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中中间体1的反应溶剂为二氯甲烷。3.根据权利要求1所述的盐酸头孢替安的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中甲磺酰氯与ATAA·HCl的摩尔比为(1.1-1.2)：1。4.根据权利要求1所述的盐酸头孢替安的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中甲磺酰氯与ATAA·HCl反应合成中间体1的反应温度为-20-0℃，反应时间为1-2h。5...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯传山，钱山巍，赵振华，范美菊，杨燕，徐红梅，王晓燕，
申请(专利权)人：齐鲁安替制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37