一种替格瑞洛中间体及其扁桃酸盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种替格瑞洛中间体化合物(I)及其扁桃酸盐化合物(VI)的合成方法，采用酶法进行不对称还原，该方法操作简单、反应条件温和、污染小且产品收率高、光学纯度好，适合大规模生产，大大降低了能耗和有机废水的排放，更加适合大规模工业化生产的要求。

Process for preparation of intermediates and salts thereof

The invention discloses a ticagrelor intermediate compound (I) and mandelic acid compounds (VI) synthesis method for asymmetric reduction by enzyme method, this method has the advantages of simple operation, mild reaction conditions, low pollution and high yield, good optical purity, suitable for large-scale production, greatly reduces the energy consumption and the emission of organic wastewater, more suitable for large-scale industrialized production requirements.

【技术实现步骤摘要】
一种替格瑞洛中间体及其扁桃酸盐的制备方法
本专利技术涉及生物酶催化及有机合成领域，具体涉及一种替格瑞洛中间体(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺及其扁桃酸盐的合成。
技术介绍
替格瑞洛是由英国阿斯利康公司研发的一种新型的具有选择性的小分子抗凝血药，属于环戊基三唑嘧啶类口服抗血小板药物，是一种选择性二磷酸腺苷受体拮抗剂，作用于P2Y12ADP受体以抑制ADP介导的血小板活化和聚集，该药于2011年7月被美国FDA批准上市，2012年11月获准在中国上市。(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺是制备替格瑞洛的关键中间体，因其是油状物不方便储存和使用，通常做成扁桃酸盐或者盐酸盐使用。目前文献报道的(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的合成方法主要有以下几种：1)WO2008018822A报道了以邻二氟苯和氯乙酰氯为原料经傅克反应、不对称还原、环化、环丙烷化，氨解和霍夫曼降解得到(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺，其合成路线如下：2)CN201210274432报道了以消旋的氯代苯乙醇为原料经化学法光学拆分、环化、环丙烷化，水解和Curtius重排得到(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺，其合成路线如下：3)CN201310346985报道了以3，4-二氟溴苯和氯乙酰氯为原料经傅克反应、不对称还原、环化、环丙烷化、水解、脱溴、氨化和霍夫曼降解得到(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺，其合成路线如下：4)CN201410609709报道了以丁二酸酐经醇解得丁二酸单甲酯，丁二酸单甲酯酰氯化反应得化合物丁二酸单甲酯酰氯与邻二氟苯经傅克反应得化合物4-酮-4-(3，4-二氟苯基)酸甲酯，再经不对称还原反应、环合反应、Hoffman降解得产物(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺，其合成路线如下：在上述合成路线中均采用化学方法进行不对称还原，存在收率低、光学纯度差、操作繁琐、生产成本高且污染严重等问题。为了克服上述现有技术的不足，本专利技术提供了一种新的(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺及其扁桃酸盐的合成方法。
技术实现思路
本专利技术提供的技术方案如下：本专利技术的目的是提供化合物(I)所示的替格瑞洛中间体及化合物(VI)所示的盐的制备方法，包括如下步骤：(1)以2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮为原料，在羰基还原酶的催化下还原得到高选择性的化合物(II)；(2)将步骤(1)中得到的化合物(II)在碱性条件下反应得到化合物(III)；(3)将步骤(2)中得到的化合物(III)在碱性条件下与膦酰基乙酸三乙酯(TEPA)反应得到化合物(IV)；(4)将步骤(3)中得到的化合物(IV)进行氨解得到化合物(V)；(5)将步骤(4)中得到的化合物(V)进行霍夫曼降解得到化合物(I)；(6)将步骤(5)中得到的化合物(I)与D-扁桃酸反应得到化合物(VI)。关于化合物(I)所示的替格瑞洛中间体及化合物(VI)所示的盐的制备方法，本专利技术进一步提供了一些优选的技术方案。一些实施例中，步骤(1)中所用溶剂为水和有机溶剂的混合物，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和二氧六环，水和有机溶剂的比例为1∶0.2～2，优选异丙醇。一些实施例中，步骤(1)中2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮的浓度为5～20％，2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮与含羰基还原酶的菌体的重量比为1∶0.2～1。一些实施例中，步骤(1)中所述的反应温度范围为20～40℃，反应pH为7.0～8.0，反应时间2～10h。一些实施例中，步骤(1)中所述提取溶剂为乙酸乙酯、苯、甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷，优选甲苯。一些实施例中，步骤(2)中所述溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷，优选甲苯；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，优选氢氧化钠；所述的反应温度范围为20～50℃；所述的反应时间1～5h。一些实施例中，步骤(3)中所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯或乙二醇二甲醚，优选甲苯；所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾或氢化钠，优选叔丁醇钠；所述的反应温度范围为10～100℃；所述的反应时间为10～24h。一些实施例中，步骤(4)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或四氢呋喃，优选甲醇；所述的反应温度范围为30～80℃，所述的反应时间为6～20h。一些实施例中，步骤(5)中所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、苯、甲苯或二氯甲烷，优选水和二氯甲烷；所述的反应温度范围为0～70℃；所述的反应时间1～5h；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，优选氢氧化钠。一些实施例中，步骤(6)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或四氢呋喃，优选甲醇；步骤(6)中所述的反应温度范围为15～35℃；所述的反应时间为6～15h。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术采用酶法进行不对称还原，羰基还原酶来源广泛，在细菌、真菌和高等动植物中均有分布，是一种高度的化学、区域和立体选择性的生物催化剂，能够高选择性的催化酮类化合物不对称还原得到高光学纯度的手性醇，与化学催化羰基不对称还原相比，羰基还原酶法催化的羰基不对称还原具有良好的立体选择性、反应条件温和、产物光学纯度高、副产物少、收率高、环境友好等突出优势，在手性药物及其中间体生产中作用日趋重要。本专利技术方法操作简单、反应条件温和、污染小且产品收率高、光学纯度好，适合大规模生产，大大降低了能耗和有机废水的排放，更加适合大规模工业化生产的要求。具体实施方式本专利技术将用以下实施例来进一步阐述本专利技术所述的式I的化合物的制备，但对本专利技术没有限制。以下实施例仅用于说明本专利技术的具体实施方式，以使本领域的技术人员能够理解本专利技术，但不用于限制本专利技术的保护范围。本专利技术的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本领域的常规技术手段或方法等，未作特别说明，本专利技术所用的原料和试剂均为市售产品。除非另有说明，本专利技术所有的一部分和百分比均按重量计算，所有温度均指摄氏度。实施例中使用了下列缩略语：DCM：二氯甲烷；EA：乙酸乙酯；ee：光学纯度g：克；HPLC：高效液相色谱；min：分钟；ml：毫升；h或hr：小时TEPA：膦酰基乙酸三乙酯；TLC：薄层色谱。本专利技术中的化合物可以采用于但不限于采用以下一个或多个通用反应路线来合成：一般情况下，本专利技术提供的化合物可根据通用路线I描述的一般合成方法进行制备，但本专利技术提供的化合物并不仅限于使用该路线进行制备。随后的实施例更具体地解释了通用路线I中的一般合成方法，以使本领域的普通技术人员能够制备和使用本专利技术提供的化合物。通用路线I实施例1：羰基还原酶菌体的培养种子培养：培养基配方：蛋白胨1.0％，酵母浸粉0.5％，氯化钠0.5％，消毒前pH7.0，消毒前体积100mL(1000mL摇瓶)，灭菌后冷却，于无菌状态下种子瓶加100uL浓度为10mg/mL氨苄青霉素和0.1mL甘油管菌液(大肠杆菌，E.ColiBL21)，于37℃摇床培养，转速200rpm，培养时间为18-20小时。发酵培养：培养基配方：蛋白胨2.0％，酵母浸粉1.0％，氯化钠0.5％，泡敌(消泡剂)0.02％，甘油0.2％。消毒前pH7.5，消毒前体积5L(10L发酵罐)；培养基灭菌以后通过火焰接种接入培养好的种子培养液进行发酵本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物(I)所示的替格瑞洛中间体及化合物(VI)所示的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以2‑氯‑1‑(3，4‑二氟苯基)乙酮为原料，在羰基还原酶的催化下还原得到高选择性的化合物(II)；(2)将步骤(1)中得到的化合物(II)在碱性条件下反应得到化合物(III)；(3)将步骤(2)中得到的化合物(III)在碱性条件下与膦酰基乙酸三乙酯(TEPA)反应得到化合物(IV)；(4)将步骤(3)中得到的化合物(IV)进行氨解得到化合物(V)；(5)将步骤(4)中得到的化合物(V)进行霍夫曼降解得到化合物(I)；(6)将步骤(5)中得到的化合物(I)与D‑扁桃酸反应得到化合物(VI)。

【技术特征摘要】
2017.01.26 CN 20171005576591.化合物(I)所示的替格瑞洛中间体及化合物(VI)所示的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮为原料，在羰基还原酶的催化下还原得到高选择性的化合物(II)；(2)将步骤(1)中得到的化合物(II)在碱性条件下反应得到化合物(III)；(3)将步骤(2)中得到的化合物(III)在碱性条件下与膦酰基乙酸三乙酯(TEPA)反应得到化合物(IV)；(4)将步骤(3)中得到的化合物(IV)进行氨解得到化合物(V)；(5)将步骤(4)中得到的化合物(V)进行霍夫曼降解得到化合物(I)；(6)将步骤(5)中得到的化合物(I)与D-扁桃酸反应得到化合物(VI)。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所用的羰基还原酶为大肠杆菌E.ColiBL21；所用溶剂为水和有机溶剂的混合物，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和二氧六环，水和有机溶剂的比例为1∶0.2～2，优选异丙醇。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮的浓度为5～20％，2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮与含羰基还原酶的菌体的重量比为1∶0.2～1。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的反应温度范围为...

【专利技术属性】
技术研发人员：王亚辉，莫章桦，王姝昕，宋辉，
申请(专利权)人：辽宁天华生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21