本发明专利技术公开了一种1/2水盐酸头孢甲肟化合物及其药物组合物制剂，每摩尔盐酸头孢甲肟含1/2摩尔水。以7氨基头孢烷酸(7ACA)为起始原料，先在C‑3位与5‑巯基‑1‑甲基‑1H‑四氮唑(MMT)反应生成3‑(1‑甲基‑1‑四氮唑‑5H基)硫甲基‑7‑氨基头孢霉烷酸(7ACT)，再在C‑7位和MAEM反应合成头孢甲肟，再与盐酸成盐，得到1/2水盐酸头孢甲肟化合物。该操作简单，反应物易得，反应条件较温和，收率高。本发明专利技术的1/2水盐酸头孢甲肟化合物引湿性低，杂质含量低，流动性好，热力学稳定性好，具有更广泛地应用前景。
A 1/2 water cefotaxime hydrochloride compound and its pharmaceutical composition
The invention discloses a 1/2 water cefotaxime hydrochloride compound and its pharmaceutical composition preparation, which contains 1/2 mole of water per mole of cefotaxime hydrochloride. 7-aminocacephaphalosporic acid (7ACA) was used as starting material. The reaction of 7-aminocacephaphaphaphaphaphalic acid (7ACA) with 5-mercapto-1----------------------------------------------------------------------------------------------7-amincececephaphaphaphaphaphaphaphaphaphaphaphalosporic acid (7ACT) was first reacted with 5---------------------Cefmexime hydrochloride 1/2 water was obtained. The operation is simple, the reactants are readily available, the reaction conditions are mild and the yield is high. The 1/2 water cefmethime hydrochloride compound of the invention has low moisture absorption, low impurity content, good fluidity and good thermodynamic stability, and has a wider application prospect.
【技术实现步骤摘要】
一种1/2水盐酸头孢甲肟化合物及其药物组合物制剂
本专利技术涉及医药化工
，特别是涉及一种1/2水盐酸头孢甲肟化合物及其药物组合物制剂。
技术介绍
头孢甲肟(cefmenoxime)为日本武田20世纪70年代研发的第三代头孢菌素，1983年在日本上市，以后相继在美、韩等国上市，凭借其广谱的抗菌活性和对β-内酰胺酶高稳定性，广泛用于敏感菌所致的各种感染性疾病的治疗。头孢甲肟属细胞壁合成抑制剂，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。本品对革兰氏阳性菌和阴性菌均有作用。在革兰氏阳性菌中，对化脓性链球菌、肺炎球菌的抗菌作用也较强。对消化球菌属、消化链球菌属也有强大的抗菌作用。革兰氏阴性菌中，对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用比头孢替安稍强，明显强于第一代的头孢唑啉，对流感噬血杆菌、变形杆菌、粘质沙雷菌、柠檬酸杆菌属、肠杆菌属的抗菌作用也比较强，对拟杆菌属也有很强的抗菌作用。盐酸头孢甲肟是以7-氨基头孢烷酸(简称7-ACA，英文名：7-amino-cephalosporanicacid)的C7和C3位同时改造，再经盐酸制得。早期文献对C7-位改造也进行了多种试验方案，根据头孢甲肟的文献分析：早期氨噻肟侧链是在7-ACA的C7-位上先接上乙酰乙酸后经亚硝化甲基化，环合等多步反应而成C7位中间体，此类合成极不合理。也有文献报道直接使用2-(2-氨基噻唑-4-基)-(顺式)-2-甲氧亚胺乙酰硫代苯并噻唑活性酯与7-ACA在冰水中反应生成头孢噻肟酸，然后与5-巯基-1-甲基-1H-四氮唑反应制得盐酸头孢甲肟。以前盐酸头孢甲肟的合成工艺路线长，工艺复杂，使用的有机溶剂转化率低，溶剂不容易回收，需要经过吸附等其他分离手段，不是采用单一的重结晶方法，制得的晶型不好，不容易分离干燥。本专利技术致力于解决合成路线过长，工艺复杂等问题，提高产品的转化率，制备单一晶型的盐酸头孢甲肟化合物，其工艺路线简单，合成收率高，降低了生产成本，采用重结晶的方法制备晶体，适合工业化生产。通过充分考察合成工艺中搅拌的反应温度、物料之间的摩尔比、反应时间等因素对结晶的影响，得到了一种产品转化率高，热稳定性好的盐酸头孢甲肟化合物，该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。
技术实现思路
本专利技术公开了一种新的盐酸头孢甲肟的溶剂化物，更具体的为1/2水盐酸头孢甲肟化合物，即每摩尔盐酸头孢甲肟化合物含1/2摩尔水，分子式为(C16H17N9O5S3)2·HCl·1/2H2O，分子量为1068.59，结构式如下：本专利技术所述的1/2水盐酸头孢甲肟化合物，制备包括步骤为：以7氨基头孢烷酸(7ACA)为起始原料，先在C-3位与5-巯基-1-甲基-1H-四氮唑(MMT)反应生成3-(1-甲基-1-四氮唑-5H基)硫甲基-7-氨基头孢霉烷酸(7ACT)，再在C-7位和MAEM反应合成头孢甲肟，再与盐酸成盐，得到盐酸头孢甲肟的化合物；具体方法如下：(1)向反应器1中加入7氨基头孢烷酸(7ACA)和5-巯基-1-甲基-1H-四氮唑(MMT)在三氟化硼乙醚催化下于乙腈中反应2～3h，控制温度在40～50℃；(2)待上述反应结束，用浓氨水调节pH至3.5析出晶体，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得类白色固体Ⅰ；(3)将上述固体Ⅰ加入到反应器2中，然后加入二氯甲烷和2-(2氨基噻唑-4基)(顺式)-2-甲氧亚胺乙酰硫代苯苯并噻唑活性酯(MEAM)，在搅拌条件下分批加入三乙胺调节溶液的pH，室温反应。反应结束后，加水萃取，合并水相，经活性炭脱色，过滤，滤液用盐酸调节pH，过滤，滤出晶体用水洗涤，真空干燥，得1/2水盐酸头孢甲肟化合物。优选地，上述步骤(1)中反应温度控制在30～60℃；优选40～50℃。优选地，上述步骤(1)中在三氟化硼乙醚催化下反应时间为1～5h，优选2～3h。优选地，上述步骤(3)中类白色固体和2-(2氨基噻唑-4基)(顺式)-2-甲氧亚胺乙酰硫代苯苯并噻唑活性酯(MEAM)的摩尔比为1:(1～10)；优选1：2。优选地，上述步骤(3)中固体I与二氯甲烷的质量体积比为1:(5～20)；优选1:10。优选地，上述步骤(3)中室温反应时间控制在2～8h；优选4～6h。卡尔费休法是各种测定物质水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其对有机化合物，结果准确可靠。本专利技术公开的盐酸头孢甲肟水合物用卡尔费休法测定水分重量含量在0.75～0.95％之间，理论水含量为0.84％，可确定本专利技术每个盐酸头孢甲肟化合物含有1/2摩尔水。本专利技术所述的1/2水盐酸头孢甲肟化合物，其TG分析结果显示，盐酸头孢甲肟水合物的失重百分率经计算可知失重约为0.87％。盐酸头孢甲肟的理论百分含水量是0.84％，卡尔费休氏法测得盐酸头孢甲肟水分含量为0.75～0.95％，而实验测得TG失重为0.87％，与理论水含量基本相符。偏差可能来源于干燥过程中的溶剂损失。因此可推断盐酸头孢甲肟化合物失重是脱除水所致，且每摩尔盐酸头孢甲肟化合物含1/2摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCHSTA449C)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10K/min，温度测试范围为25～400℃。样品分解温度约为205.4℃。本专利技术所述的1/2水盐酸头孢甲肟化合物，其粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为13.14±0.2°，17.77±0.2°，21.69±0.2°，22.28±0.2°，23.82±0.2°，25.35±0.2°，25.84±0.2°，30.08±0.2°，35.19±0.2°，37.92±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为35.22，93.56，51.85，49.33，100，55.83，50.02，55.11，49.84，50.51，如附图2所示。X射线粉末衍射测试条件：荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。本专利技术所述的1/2水盐酸头孢甲肟化合物，其红外光谱在波数为3267.5±2cm-1，3159.7±2cm-1，1785.5±2cm-1，1648.1±2cm-1，1572.0±2cm-1，1381.5±2cm-1，1275.9±2cm-1，1176.1±2cm-1，1043.5±2cm-1处有特征吸收峰。如附图3所示。红外光谱测试条件为：安捷伦Cary630，溴化钾压片。本专利技术所述的1/2水盐酸头孢甲肟化合物，其DSC分析结果显示，在209.6℃的放热峰为熔融分解峰，如附图4所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCHSTA449C)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。本专利技术的进一步的目的，提供了一种含1/2水盐酸头孢甲肟化合物的药物组合物。优选地，所述药物组合物包含1/2水盐酸头孢甲肟化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种1/2水盐酸头孢甲肟化合物，其特征在于，每摩尔盐酸头孢甲肟含1/2摩尔水，分子式为(C16H17N9O5S3)2·HCl·1/2H2O，分子量为1068.59，结构式如下：
【技术特征摘要】
1.一种1/2水盐酸头孢甲肟化合物，其特征在于，每摩尔盐酸头孢甲肟含1/2摩尔水，分子式为(C16H17N9O5S3)2·HCl·1/2H2O，分子量为1068.59，结构式如下：2.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈立平，
申请(专利权)人：陈立平，
类型：发明
国别省市：山东,37
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。