本发明专利技术公开了一种1/2水哌拉西林钠化合物及其制法，每摩尔哌拉西林钠含1/2摩尔水。首先由氨苄青霉素三水酸和4‑乙基‑2,3‑双氧哌嗪甲酰氯反应生成哌拉西林酸，然后将哌拉西林酸和醋酸钠在丙酮和水的混合溶液中反应，向其中滴加异丙醇，析晶，过滤，干燥，得1/2水哌拉西林钠化合物。本发明专利技术的1/2水哌拉西林钠化合物流动性好，引湿性低，杂质含量低，热力学稳定性好，具有更广泛地应用前景。
A 1/2 Water Piperacillin Sodium Compound
The invention discloses a 1/2 water piperacillin sodium compound and its preparation method, which contains 1/2 mole of water per mole of piperacillin sodium. Piperacillic acid was first synthesized from ampicillin trihydrate acid and 4 ethyl 2,3 piperazine formyl chloride. Then piperacillin acid and sodium acetate were reacted in a mixture of acetone and water. Isopropanol was added to the mixture, crystallization, filtration, drying, and 1/2 water piperacillin sodium compound was obtained. The 1/2 water piperacillin sodium compound of the invention has good fluidity, low moisture absorption, low impurity content and good thermodynamic stability, and has a wider application prospect.
【技术实现步骤摘要】
一种1/2水哌拉西林钠化合物
本专利技术属于化学工程医药结晶
，涉及一种1/2水哌拉西林钠化合物及其制法。
技术介绍
哌拉西林钠(PiperacillinSodium)为青霉素类半合成广谱抗生素。1972年由日本富山化学工业株式会社研发，主要用于铜绿假单胞菌和各种敏感革兰阴性杆菌所致的严重感染，如血流感染、下呼吸道感染、骨与关节感染、尿路感染、胆道感染、腹腔感染、盆腔感染、皮肤及软组织感染等。哌拉西林钠分别与舒巴坦钠和他唑巴坦钠联用有较好的稳定性，对临床常见产酶菌显示出了较强的抗菌活性扩大了抗菌谱，在国内外市场应用广阔。目前市场上的哌拉西林钠稳定性较差，对热、偏酸环境、偏碱环境均不稳定，表现出外观易变色、含量降低、出现降解产物等问题，出现的原因可能是哌拉西林钠部分杂质无法通过结晶去除。因此，临床医学界迫切需要寻找一种更稳定、更安全的哌拉西林钠化合物。工业制备哌拉西林钠一般采用冷冻干燥法，生产周期长，耗用动力大，质量和稳定性稍差，不符合当前提倡的节能降耗理念。近年来溶析结晶法日益广泛用于药物的精制结晶，特别是对热敏性的抗生素类药物，可降低生产成本，提高收率，扩大产能，降低能耗。本专利技术采用溶析结晶法充分考察晶体形成过程中温度、溶剂、添加剂等因素对结晶的影响，得到了一种引湿性低、杂质含量低、流动性好，热稳定性好的哌拉西林钠化合物，该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。
技术实现思路
本专利技术公开了哌拉西林钠的一种新的溶剂化物，更具体的为1/2水哌拉西林钠化合物，即每摩尔哌拉西林钠含1/2摩尔水，分子式为C23H26N5NaO7S·1/2H2O，分子量为548.54，结构式如下：本专利技术所述的1/2水哌拉西林钠化合物，制备包括以下步骤：(1)向反应器中加入氨苄青霉素三水酸、乙酸乙酯和水，搅拌反应。滴加三乙胺调pH，控温，加入4-乙基-2,3-双氧哌嗪甲酰氯，保温反应。加入活性炭脱色，过滤。取滤液中的水层，加入乙酸乙酯后，用酸调pH值，搅拌反应。过滤，干燥，得白色固体哌拉西林酸。(2)将上述哌拉西林酸溶于丙酮和水的混合溶液中，降温，向其中加入醋酸钠，保温反应。向其中滴加异丙醇，滴加完毕后，搅拌，控温，静置析晶，过滤，干燥，得1/2水哌拉西林钠化合物。优选地，上述制备方法中，所述反应搅拌速度为100～500r/min；更优选地，速度为200～300r/min。优选地，上述制备方法中，所述步骤(1)中滴加三乙胺调pH值为4～9；更优选地，pH值为7.0～7.5。优选地，上述制备方法中，所述步骤(1)中用酸调pH值为1～4；更优选地，pH值为1.5～2.0。优选地，上述制备方法中，所述步骤(2)中哌拉西林酸和醋酸钠的摩尔比为1:(1～3)；更优选地，摩尔比为1:1.5。优选地，上述制备方法中，所述步骤(2)中丙酮和水的体积比为(1～5):1；更优选地，体积比为3:1。优选地，上述制备方法中，所述步骤(2)中析晶控制温度为-5～20℃，时间为1～4h；更优选地，温度为5～10℃，时间为2～3h。优选地，上述制备方法中，所述步骤(2)中干燥控制温度为10～50℃，时间为1～5h；更优选地，温度为25～35℃，时间为2～3h。卡尔费休法是各种测定物质中水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其对有机化合物，结果准确可靠。本专利技术公开的哌拉西林钠化合物用卡尔费休法测定水分重量含量在1.55％～1.74％之间。理论水含量为1.64％，可确定本专利技术每个哌拉西林钠化合物含有1/2摩尔水。本专利技术所述的1/2水哌拉西林钠化合物，其TG分析结果显示，哌拉西林钠化合物的失重百分率计算结果可知，失重约1.63％，哌拉西林钠分子中水的理论百分含量是1.64％，参照费休氏法测得哌拉西林钠水分含量为1.55％～1.74％，而实验测得TG失重为1.63％，与理论水含量基本相符。因此可推断哌拉西林钠TG失重是脱除水所致，且每摩尔哌拉西林钠含1/2摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCHSTA449C)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10K/min，温度测试范围为25～400℃。样品分解温度约为195.8℃。本专利技术所述的1/2水哌拉西林钠化合物，其粉末X射线衍射图谱在衍射角5.02±0.2°，6.88±0.2°，11.25±0.2°，13.03±0.2°，15.92±0.2°，19.43±0.2°，25.04±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为89.13，30.16，100，35.02，36.99，65.87，33.02。如附图2所示。X射线粉末衍射测试条件：荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。本专利技术所述的1/2水哌拉西林钠化合物，其红外光谱在波数为3342.7±2cm-1，3313.6±2cm-1，2975.7±2cm-1，1770.7±2cm-1，1677.9±2cm-1，1605.8±2cm-1，1398.0±2cm-1，1326.4±2cm-1，1188.5±2cm-1处有特征吸收峰，如附图3所示。红外光谱测试条件为：安捷伦Cary630，溴化钾压片。本专利技术所述的1/2水哌拉西林钠化合物，其DSC分析结果显示，在约64.3℃有吸热峰，在约187.4℃和193.3℃有吸热峰。如附图4所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCHSTA449C)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。本专利技术的进一步的目的，提供了一种含1/2水哌拉西林钠化合物的药物组合物。优选地，所述药物组合物包含1/2水哌拉西林钠化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地，药物组合物选自药学上可接受的剂型。附图说明图11/2水哌拉西林钠化合物的TG分析图；图21/2水哌拉西林钠化合物的X射线粉末衍射谱(XRD)图；图31/2水哌拉西林钠化合物的傅里叶红外光谱图；图41/2水哌拉西林钠化合物的DSC分析图。具体实施方式下面将通过具体实施方式对本专利技术做进一步说明，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本
技术实现思路
所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本专利技术的保护范围之内。实施例11/2水哌拉西林钠化合物的制备1、制备过程：(1)向反应器中加入氨苄青霉素三水酸100.4g、乙酸乙酯200mL和水400mL，搅拌反应。滴加三乙胺调pH至7.1，控温15～20℃，加入4-乙基-2,3-双氧哌嗪甲酰氯65.9g，保温反应1h。加入活性炭5.0g，脱色30min，过滤。取滤液中的水层，加入等体积乙酸乙酯后，用2mol/L的盐酸调pH值至1.6，搅拌反应2h，过滤，30℃真空干燥2.5h，得白色固体哌拉西林酸123.5g。(2)将上述白色固体123.5g溶于丙酮1000mL和水300mL的混本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种1/2水哌拉西林钠化合物，其特征在于，每摩尔哌拉西林钠含1/2摩尔水，分子式为C23H26N5NaO7S·1/2H2O，分子量为548.54，结构式如下：
【技术特征摘要】
1.一种1/2水哌拉西林钠化合物，其特征在于，每摩尔哌拉西林钠含1/2摩尔水，分子式为C23H26N5NaO7S·1/2H2O，分子量为548.54，结构式如下：2.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈立平，
申请(专利权)人：陈立平，
类型：发明
国别省市：山东,37
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