5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的合成方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及5‑氟‑3‑甲基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮的合成方法，即以邻苯二甲酰亚胺为起始原料，经硝化、还原、环化、重氮化、溴代、酯化等8步反应得到5‑氟‑3‑甲基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮。本发明专利技术实现了抗肿瘤药物劳拉替尼(PF‑06463922)关键中间体5‑氟‑3‑甲基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮的制备，总收率可达7.0％以上，操作简单，后处理方便，耗时短，成本低，利于实现工业化，该中间体与1‑甲基‑3–((甲氨基)甲基)‑1H‑吡唑‑5‑腈经过氨解、取代、偶联、手性拆分等反应步骤最终合成劳拉替尼，为抗肿瘤药物劳拉替尼的合成提供了新的方法。

Synthesis of 5-fluoro-3-methyl isobenzofuran-1(3H) -one

The invention belongs to the field of pharmaceutical technology, and relates to the synthesis method of 5 fluorine 3 methyl isobenzofuran 1(3H)ketone, which is obtained from phthalimide by eight steps of nitration, reduction, cyclization, diazotization, Bromination and esterification. The invention realizes the preparation of the key intermediate 5 fluorine 3 methyl isobenzofuran 1 (3H) ketone of the anti-cancer drug Lauratini (PF 06463922). The total yield can reach more than 7.0%, the operation is simple, the post-treatment is convenient, the time-consuming is short, the cost is low, and is conducive to industrialization. The Lauratinib was synthesized by the reaction steps of conjugation and chiral resolution, which provided a new method for the synthesis of antineoplastic drug Lauratinib.

【技术实现步骤摘要】
5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的合成方法
本专利技术涉及药物
，涉及药物劳拉替尼(PF-06463922)关键中间体5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮和(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的合成方法。该中间体与1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈经过氨解、取代、偶联、手性拆分等反应步骤最终合成劳拉替尼，为抗肿瘤药物劳拉替尼的合成提供了新的方法。
技术介绍
劳拉替尼(PF-06463922)是美国辉瑞(Pfizer)公司通过对克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制剂，该药物2014年进入临床试验，用于肺癌的治疗，主要针对第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药和第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)和艾乐替尼(Alectinib)耐药的非小细胞肺癌患者。在其发表的专利WO2013132376，US8680111，JP2015510879，EP2822953，CN104169286，US2016115178，WO2014207606中，介绍了该药物及其中间体的四条合成路线，有关中间体5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.5‑氟‑3‑甲基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮的制备方法，其特征在于，(1)邻苯二甲酰亚胺在浓硫酸和硝酸的混酸条件下反应制得4‑硝基邻苯二甲酰亚胺；(2)4‑硝基邻苯二甲酰亚胺与氯化亚锡反应制得4‑氨基邻苯二甲酰亚胺；(3)4‑氨基邻苯二甲酰亚胺在碱性条件下与锌粉反应，制得5‑氨基异苯并呋喃‑1‑酮；(4)5‑氨基异苯并呋喃‑1‑酮在盐酸溶液条件下，与亚硝酸钠以及氟硼酸钠进行反应制得5‑氟硼酸重氮基异苯并呋喃‑1‑酮；(5)5‑氟硼酸重氮基异苯并呋喃‑1‑酮与铁粉反应制得5‑氟异苯并呋喃‑1‑酮；(6)5‑氟异苯并呋喃‑1‑酮与N‑溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰加热回流反应制得3‑溴‑5‑氟异苯...

【技术特征摘要】
1.5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备方法，其特征在于，(1)邻苯二甲酰亚胺在浓硫酸和硝酸的混酸条件下反应制得4-硝基邻苯二甲酰亚胺；(2)4-硝基邻苯二甲酰亚胺与氯化亚锡反应制得4-氨基邻苯二甲酰亚胺；(3)4-氨基邻苯二甲酰亚胺在碱性条件下与锌粉反应，制得5-氨基异苯并呋喃-1-酮；(4)5-氨基异苯并呋喃-1-酮在盐酸溶液条件下，与亚硝酸钠以及氟硼酸钠进行反应制得5-氟硼酸重氮基异苯并呋喃-1-酮；(5)5-氟硼酸重氮基异苯并呋喃-1-酮与铁粉反应制得5-氟异苯并呋喃-1-酮；(6)5-氟异苯并呋喃-1-酮与N-溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰加热回流反应制得3-溴-5-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮；(7)3-溴-5-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮加入水中加热回流，萃取，洗涤，干燥，打浆，抽滤制得4-氟-2-甲酰基苯甲酸；(8)4-氟-2-甲酰基苯甲酸在室温下以乙醚为溶剂与MeIMg发生格式反应制得5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮和4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸。2.(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备方法，其特征在于，(1)权利要求1制备的4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸在TEMPO,NaClO,NaHCO3，H2O,THF等反应条件下发生脱水反应生成2-乙酰基-4-氟苯甲酸；(2)2-乙酰基-4-氟苯甲酸经过手性拆分得到(S)-4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸；(3)(S)-4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸在浓硫酸，乙醇，水条件下进行内酯化，最终得到(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，邻苯二甲酰亚胺在浓硫酸和硝酸的混酸条件下，15-20℃温度下反应制得4-硝基邻苯二甲酰亚...

【专利技术属性】
技术研发人员：沙宇，蒋清乾，李晓利，付更艳，孙维全，陈家奇，石博文，郭奥锋，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21