一种麦考酚酸的纯化方法技术

本发明专利技术涉及一种麦考酚酸纯化的方法。本发明专利技术方法包括以下步骤：1)将麦考酚酸加入丙酮和盐酸的混合液中，加热搅拌溶解；2)加入活性炭，搅拌脱色；3)过滤；4)在滤液中滴加溶剂B；5)保温析晶；6)过滤，洗涤，干燥，得到麦考酚酸纯品。本方法显著提高麦考酚酸的纯度，并且工艺简单，安全，成本低，适于大规模工业生产。

【技术实现步骤摘要】
一种麦考酚酸的纯化方法
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种麦考酚酸的纯化方法。
技术介绍
麦考酚酸(Mycophenolicacid)又名霉酚酸，化学名称为：E-4-甲基-6-(1，3-二氢-7-甲基-4-羟基-6-甲氧基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-己烯酸，分子式C17H20O6，分子量320.34，CAS号24280-93-1，其结构如式(I)所示。麦考酚酸经酯化反应后生成麦考酚酸酯，麦考酚酸酯是一种新型免疫抑制剂，其结构如式(II)所示。1995年麦考酚酸酯被FDA批准用于肾脏移植，1998年被批准用于心脏移植。专利CN102399205A公开了一种麦考酚酸的纯化方法：将麦考酚酸粗品，在50℃-90℃下溶解于18～22倍(v/w)甲醇中，加入麦考酚酸粗品质量的6％～10％的活性炭进行脱色、过滤、浓缩、结晶，得到纯度为99％以上的麦考酚酸纯品。该纯化方法使用溶剂量较大。CN103880798A公开了一种纯化霉酚酸的方法。该方法包括步骤：1)提供温度为50℃至70℃的霉酚酸的乙醇溶液；2)将步骤1)所述的乙醇溶液降温至10℃至30℃，使霉酚酸结晶析出，分离得到霉酚酸晶体；3)用乙醇溶解步骤2)所得霉酚酸晶体，将所得溶液与温度为5℃至12℃的水混合，使霉酚酸重结晶析出，分离得到霉酚酸重结晶晶体。该方法使用的溶剂量和纯化水的量都比较大，得到的是无定形霉酚酸纯品。文献“新型免疫抑制剂霉酚酸及霉酚酸酯的研制”(浙江大学硕士学位论文，高兴蓉，2006)公开了另一种麦考酚酸的纯化方法：在发酵液中加入7％～10％的硅藻土，搅拌30min，过滤，得到菌体；用乙醇浸泡菌体，过滤，得到浸泡液，浓缩至干，得到霉酚酸固体，将其溶于2倍体积的乙酸乙酯，加入5％活性炭搅拌脱色，过滤，浓缩，放置析晶，过滤，得霉酚酸粗品，在40℃下将所得粗品溶于5倍体积的乙醇，-4℃放置24h，过滤，干燥，得到含量达到99％的霉酚酸纯品。收率约为45％。此工艺需要冷冻降温结晶，工业生产中耗能较大，难以施行，并且使用了多种溶剂，增加了回收难度。
技术实现思路
我们在纯化麦考酚酸的过程中，发现杂质A较难除去，我们对杂质A进行了详尽的研究，推导出它的结构如(Ⅲ)所示：为解决现有技术中存在的问题，除去杂质A，本专利技术提供了一种麦考酚酸的纯化方法。本纯化方法包括如下步骤：1)将麦考酚酸加入丙酮和盐酸的混合液中，加热搅拌溶解；加热温度在40℃以上；2)加入活性炭，搅拌脱色；3)过滤；4)在滤液中滴加溶剂B；5)降温析晶；6)过滤，洗涤，干燥，得到麦考酚酸纯品。在步骤1)中，混合液中丙酮和盐酸的体积比为(7～10):1；麦考酚酸粗品和丙酮盐酸混合液的比例为1:(5～9)(w/v)；优选混合液中丙酮和盐酸的体积比为(8～10):1；优选麦考酚酸粗品和丙酮盐酸混合液的比例为1:(6～9)(w/v)；优选溶解温度控制在45℃～55℃；优选盐酸的浓度为0.1M～3M(物质的量浓度为0.1～3mol/L)；在步骤2)中，加入活性炭的量约为麦考酚酸粗品的3～5％(质量百分比)；进一步，加入活性炭的量为麦考酚酸粗品的5％(质量百分比)。在步骤4)中，溶剂B为石油醚、正己烷、庚烷中的一种或几种，溶剂B的用量和麦考酚酸粗品的比为(5～10):1(v/w)；优选溶剂B的用量和麦考酚酸粗品的比为(8～10):1(v/w)；在步骤5)中，保温析晶的温度控制在15℃～35℃；优选保温析晶的温度控制在15℃～30℃。本专利技术的方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果：1.本专利技术使用混合溶剂，较好地实现了对麦考酚酸的纯化目的，使麦考酚酸纯品的纯度高于99.6％，杂质A小于0.05％；收率高于85％。`2.本专利技术在结晶和重结晶过程中无需进行冷冻降温，减少了能耗。3.本专利技术的方法工艺简单，安全，成本低，适于大规模工业生产。具体实施方式通过具体实施方式的描述对本专利技术作进一步说明，但这并非是对本专利技术的限制，本领域技术人员可以根据本专利技术的基本思想，做出各种修改或改进，只要不脱离本专利技术的基本思想，均在本专利技术的范围之内。实施例1将100g麦考酚酸粗品加入540ml丙酮和60ml1M盐酸，搅拌升温到45℃，溶清后加入5g活性炭，保温搅拌30分钟，过滤；搅拌下，滤液在30℃下滴加800ml正己烷，滴毕；15℃保温搅拌析晶2.5小时，过滤，滤饼用50ml纯化水打浆洗涤；40℃下真空干燥，得到87.6g纯品，纯度为99.68％，杂质A为0.017％。麦考酚酸的检测采用如下HPLC分析条件：仪器Agilent110高效液相色谱仪试剂磷酸二氢钾、浓磷酸、纯化水、甲醇和乙腈进样量10μL色谱柱AgilentXDB-C84.6mm×15cm色谱柱流速1.5ml/min柱温45℃检测波长250nm流动相PH＝3.0磷酸缓冲液：乙腈：甲醇＝60：35：11稀释剂乙腈未经特别说明，本专利技术中的检测方法均按该方法进行麦考酚酸的检测。实施例2将100g麦考酚酸粗品加入550ml丙酮和55ml0.5M盐酸，搅拌升温到55℃，溶清后加入5g活性炭，保温搅拌30分钟，过滤；搅拌下，滤液在30℃下滴加800ml石油醚，滴毕；20℃保温搅拌析晶3小时，过滤，滤饼用50ml纯化水打浆洗涤；40℃下真空干燥，得到86.2g纯品，纯度为99.63％，杂质A为0.022％。实施例3将100g麦考酚酸粗品加入800ml丙酮和100ml0.5M盐酸，搅拌升温到45℃，溶清后加入5g活性炭，保温搅拌30分钟，过滤；搅拌下，滤液在35℃下滴加800ml石油醚，滴毕；25℃保温搅拌析晶3小时，过滤，滤饼用50ml纯化水打浆洗涤；40℃下真空干燥，得到85.6g纯品，纯度为99.74％，杂质A为0.028％。实施例4将100g麦考酚酸粗品加入800ml丙酮和100ml0.5M盐酸，搅拌升温到45℃，溶清后加入5g活性炭，保温搅拌30分钟，过滤；搅拌下，滤液在35℃下滴加1000ml正己烷，滴毕；15℃保温搅拌析晶2.5小时，过滤，滤饼用50ml纯化水打浆洗涤；40℃下真空干燥，得到88.1g纯品，纯度为99.62％，杂质A为0.017％。实施例5将100g麦考酚酸粗品加入800ml丙酮和80ml2M盐酸，搅拌升温到45℃，溶清后加入5g活性炭，保温搅拌30分钟，过滤；搅拌下，滤液在35℃下滴加500ml正己烷和庚烷(体积比1:1)的混合液，滴毕；15℃保温搅拌析晶2.5小时，过滤，滤饼用50ml纯化水打浆洗涤；40℃下真空干燥，得到88.3g纯品，纯度为99.68％，杂质A为0.025％。实施例6将100g麦考酚酸粗品加入800ml丙酮和100ml2M盐酸，搅拌升温到45℃，溶清后加入5g活性炭，保温搅拌30分钟，过滤；搅拌下，滤液在35℃下滴加800ml石油醚，滴毕；25℃保温搅拌析晶3小时，过滤，滤饼用50ml纯化水打浆洗涤；40℃下真空干燥，得到87.6g纯品，纯度为99.79％，杂质A为0.031％。实施例7将100g麦考酚酸粗品加入800ml丙酮和100ml0.5M盐酸，搅拌升温到45℃，溶清后加入5g活性炭，保温搅拌30分钟，过滤；搅拌下，滤液降温至15℃保温搅拌析晶3小时，过滤，滤饼用50ml纯化水打浆洗涤；40℃下真空干燥，得到4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种麦考酚酸纯化的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：1)将麦考酚酸加入丙酮和盐酸的混合液中，加热搅拌溶解；加热温度在40℃以上；2)加入活性炭，搅拌脱色；3)过滤；4)在滤液中滴加溶剂B；5)降温析晶；6)过滤，洗涤，干燥，得到麦考酚酸纯品；在步骤1)中，混合液中丙酮和盐酸的体积比为(7～10):1；麦考酚酸粗品和丙酮盐酸混合液的比例为1:(5～9)(w/v)；在步骤4)中，溶剂B为石油醚、正己烷、庚烷中的一种或几种，溶剂B的用量和麦考酚酸粗品的比为(5～10):1(v/w)；在步骤5)中，析晶的温度控制在35℃以下。

【技术特征摘要】
1.一种麦考酚酸纯化的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：1)将麦考酚酸加入丙酮和盐酸的混合液中，加热搅拌溶解；加热温度在40℃以上；2)加入活性炭，搅拌脱色；3)过滤；4)在滤液中滴加溶剂B；5)降温析晶；6)过滤，洗涤，干燥，得到麦考酚酸纯品；在步骤1)中，混合液中丙酮和盐酸的体积比为(7～10):1；麦考酚酸粗品和丙酮盐酸混合液的比例为1:(5～9)(w/v)；在步骤4)中，溶剂B为石油醚、正己烷、庚烷中的一种或几种，溶剂B的用量和麦考酚酸粗品的比为(5～10):1(v/w)；在步骤5)中，析晶的温度控制在35℃以下。2.如权利要求1所述的麦考酚酸纯化的方法，其特征在于，在步骤1)中，所述溶解温度控制在45℃～55℃。3.如权利要求1所述的麦考酚酸纯化的方法，其特征在于，在步骤1)中，所述混合液中丙酮和盐酸的体积比为(8～10):1。4.如权利要求1所述的麦考酚酸纯化的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：白文钦，宋正明，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37