一种阿法替尼类似物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种阿法替尼类似物，如式Ⅰ所示。此外，还公开了一种高纯度的该类似物的制备方法，以反式‑4‑二甲胺基巴豆酸盐酸盐为原料，在二氯亚砜作用下生成反式‑4‑二甲基胺基‑2‑丁烯‑酰氯盐酸盐，然后再与N4‑(3‑氯‑4‑氟‑苯基)‑7‑(S)‑四氢呋喃‑3‑基氧)喹唑啉‑4,6,‑二胺反应并经过精制得到式Ⅰ化合物。本发明专利技术的制备方法，原料易得、操作简便、条件温和、重复性良好，适合高纯度的式Ⅰ化合物的生产；此外，式Ⅰ化合物作为有关物质研究用对照品，可用于阿法替尼方法学验证和质量控制。

【技术实现步骤摘要】
一种阿法替尼类似物及其制备方法和用途
本专利技术涉及药物合成领域，特别涉及一种新的阿法替尼类似物及一种高纯度的该阿法替尼类似物的制备方法和用途。
技术介绍
阿法替尼是由德国勃林格殷格翰公司研制的一种多靶点小分子口服药物，该药在2013年7月通过美国FDA的审批，之后2013年9月获得EMA批准上市，并于2014年1月获得PMDA批准上市销售，商品名Gilotrif。2017年2月获得CFDA批准用于晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者的治疗。阿法替尼(Afatinib)，化学名为(E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸-(4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉-6-基)-酰胺，其结构如下所示：
技术实现思路
本专利技术人在阿法替尼工艺的研究过程中发现了一种阿法替尼衍生物，同时还开发了该衍生物高纯度产品的制备方法，在阿法替尼产品的质量及安全性都具有重要的意义。本专利技术的目的是提供一种阿法替尼类似物。本专利技术的第二个目的是提供一种操作简便、重复性良好、高纯度的阿法替尼类似物的制备方法。本专利技术的第三个目的是提供上述类似物的应用。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿法替尼类似物，化学名称为：N‑[4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑7‑[[(3S)‑四氢‑3‑呋喃]氧基]‑6‑喹唑啉基]‑4‑二甲基氨基‑3‑磺酰基丁酰胺，化学结构如式Ⅰ所示：

【技术特征摘要】
1.一种阿法替尼类似物，化学名称为：N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃]氧基]-6-喹唑啉基]-4-二甲基氨基-3-磺酰基丁酰胺，化学结构如式Ⅰ所示：2.如权利要求1所述阿法替尼类似物的制备方法，包括以下步骤：(1)将反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(SM1)加入到极性非质子有机溶剂1中，降温至-15℃～5℃，并滴加二氯亚砜，加毕后升温至20℃～40℃搅拌反应，反应完全后得反式-4-二甲基胺基-2-丁烯-酰氯盐酸盐(中间体M1)溶液；(2)将步骤(1)得到的中间体M1溶液降温至-10℃～5℃，并在-10℃～5℃下滴加N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6,-二胺(SM2)的极性非质子有机溶剂2溶液，升温至10℃～30℃反应，反应完全后减压浓缩，加水淬灭，经后处理，得到N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃]氧基]-6-喹唑啉基]-4-二甲基氨基-3-磺酰基丁酰胺(I)粗品；(3)将步骤(2)得到的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃]氧基]-6-喹唑啉基]-4-二甲基氨基-3-磺酰基丁酰胺(I)粗品加入纯化水中，用无机碱水溶液调节pH值大于7，使体系逐渐溶清，过滤，收集滤液；然后，用无机酸水溶液调节滤液pH值小于7，析出固体，降温析晶，抽滤得到N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃]氧基]-6-喹唑啉基]-4-二甲基氨基-3-磺酰基丁酰胺。3.如权利要求2所述的制备方法，其中，步骤(1)所述SM1与SM2的摩尔比为1.2:1～4:1，优选地为2.0:1；任选地，步骤(1)所述极性非质子有机溶剂1为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种，优选地为四氢呋喃；该有机溶剂1和SM2的体积质量比(V/m，单位为ml:g)为6:1～12:1，优选地为10:1；任选地，步骤(1)所述二氯亚砜与SM1的摩尔比为1.5:1～3:1，优选地为2:1；任选地，步骤(1)所述降温的温度为-15℃～0℃；任选地，步骤(1)所述反应的温度为25℃～30℃；任选地，步骤(1)所述反应完全为反应0.5h～2h，优选地为1h。4.如权利要求2所述的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹利献，徐镜人，梁慧兴，蔡伟，刘旭，翟佳平，戴华山，王士康，董志奎，石莹，夏雨，胡涛，
申请(专利权)人：扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32