牛蒡子苷元类化合物、制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种基于牛蒡子苷元类化合物及其制备方法和用途。本发明专利技术的化合物以牛蒡子苷元为母核，以取代的1,2,3‑三唑为化学修饰单元得到，具有良好的抗弓形虫活性。

【技术实现步骤摘要】
牛蒡子苷元类化合物、制备方法和用途
本专利技术涉及一种牛蒡子苷元类化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
刚地弓形虫(Toxoplasmagondii)是专性寄生于温血动物有核细胞的机会性致病原虫，可感染包括人在内的大部分哺乳动物和鸟类。弓形虫的全部生活史包括速殖子、包囊、裂殖体、配子体和卵囊五个阶段，其中速殖子(tachyzoites)是其主要致病阶段。由弓形虫感染引起的弓形虫病(Toxoplasmosis)呈世界性分布，全球约有三分之一的人口呈慢性弓形虫感染，其主要损伤宿主眼部、脑部、心脏、肝脏等器官的生理机能，而且还会导致孕期宫内胎儿畸形。弓形虫病通常无明显的临床症状，呈隐性感染，潜伏时间长、波及范围广、危害程度大，严重影响人类、农畜及食品安全。目前，治疗弓形虫病的药物主要是乙胺嘧啶(pyrimethamine)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、螺旋霉素(spiramycin)、阿托伐醌(atovaquone)等。临床研究表明，乙胺嘧啶和磺胺嘧啶一起施用显示出明显的抗虫效果，但两者的结合药物会引起严重的不良反应(如过敏、骨髓抑制、不耐受等)，而且还会增加肝肾并发症的风险。阿托伐醌的使用虽然取得了一定成功，但其抗虫效果十分有限。螺旋霉素作为大环内酯类抗菌剂，其仅被证明在高剂量下能延长受感染啮齿动物的存活时间。在怀孕早期服用这些药物可能导致胎儿畸形，因而都不适用于孕妇。因此，迫切需要开发低毒、高效的抗弓形虫药物。牛蒡(ArctiumlappaL.)是菊科牛蒡子属的二年生草本植物，其成熟的果实牛蒡子(FructusArctii)作为传统草药在中国已有数千年的药用历史。牛蒡苷(Arctiin)和牛蒡子苷元(Arctigenin)是牛蒡子的主要活性成分。其中牛蒡子苷元具有抗炎、抗病毒、抗阿尔茨海默症和抗肿瘤等药理活性。非专利文献1(“牛蒡苷对弓形虫热休克蛋白70诱导弓形虫感染小鼠急性肝损伤的保护作用”，程小艳等，延边大学医学学报，第38卷第4期，第270-273页，2015年12月)、非专利文献2(“牛蒡苷药理活性研究进展”，范小青等，上海中医药杂志，第51卷第4期，2017年)、非专利文献3(“牛蒡中有效成分对肝脏保护作用的研究进展”，张明月等，华西药学杂志，第32卷第6期，第661-663页，2017年)分别公开了牛蒡苷对弓形虫热休克蛋白70(T.g.HSP70)诱导弓形虫感染小鼠急性肝损伤具有保护作用，能够明显降低小鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)的水平及炎症因子白细胞介素(IL-1β)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、血小板活化因子(PAF-AH)mRNA的表达。CN101284823A、CN102342929A、WO2013023145A1分别公开了牛蒡子苷元的酯化、醚化、烷基化衍生物在提高机体耐受力、抗炎、抗内毒素、抗肿瘤、皮肤美白等方面的应用。CN103467417A公开了牛蒡子苷元碳酰胺衍生物可用于治疗与β-淀粉样肽形成相关的疾病。CN105732598A公开了牛蒡苷元醚类衍生物在制备防治神经退行性疾病的药物中的应用。CN105616400A公开了牛蒡子苷元氨基甲酸酯衍生物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。但是，目前现有技术仍然没有关于牛蒡子苷元或其衍生物具有抗弓形虫活性的报道。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供基于牛蒡子苷元的化合物，其具有抗弓形虫活性。本专利技术的进一步的目的在于提供上述化合物，其具有低毒、高效的特点。本专利技术的另一个目的在于提供上述化合物的制备方法，其工艺简单且稳定。本专利技术的再一个目的在于提供上述化合物在制备具有抗弓形虫活性的药物中的应用。一方面，本专利技术提供一种基于牛蒡子苷元的化合物，其具有式(I)所示的结构：式(I)中，R1～R5相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；R6选自单键、C1-6亚烷基或C2-C6亚杂烷基；R具有式(II)所示的结构：式(II)中，R7选自单键、C1-6亚烷基或C2-C6亚杂烷基；R8～R12相同或不同，分别独立地选自氢、硝基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基。根据本专利技术所述的化合物，优选地，R1～R5相同或不同，分别独立地选自氢或C1-C3烷基；R6选自单键或C1-C3亚烷基；R7选自单键或C1-C3亚烷基；R8～R12相同或不同，分别独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。根据本专利技术所述的化合物，优选地，R1～R5相同或不同，分别独立地选自氢、甲基或乙基；R6选自单键、亚甲基或亚乙基；R7选自单键、亚甲基或亚乙基；R8～R12相同或不同，分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。根据本专利技术所述的化合物，优选地，R选自如下基团之一：根据本专利技术所述的化合物，优选地，R选自如下基团之一：根据本专利技术所述的化合物，优选地，式(I)所示的化合物选自如下化合物之一：另一方面，本专利技术提供上述化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)将式(III)所示的化合物与式(IV)所示的化合物反应，形成中间产物A；式(III)中，R1～R5相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；式(IV)中，R6选自单键、C1-6亚烷基或C2-C6亚杂烷基，X表示卤素，≡表示炔基；(2)将中间产物A与式(V)所示的化合物反应，得到式(I)所示的化合物；式(V)中，R7选自单键、C1-6亚烷基或C2-C6亚杂烷基；R8～R12相同或不同，分别独立地选自氢、硝基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；N3表示叠氮基。根据本专利技术所述的制备方法，优选地，步骤(1)中，将摩尔比为1:1～3的式(III)所示的化合物与式(IV)所示的化合物在丙酮溶剂中、以碳酸钾为催化剂进行反应，形成中间产物A；步骤(2)中，将摩尔比为1:1～3的中间产物A与式(V)所示的化合物在丁醇和水的混合溶剂中、以硫酸铜和抗坏血酸钠为催化剂进行反应，得到式(I)所示的化合物。根据本专利技术所述的制备方法，优选地，包括如下具体步骤：(1)将摩尔比为1:1～3:1～4的式(III)所示的化合物、式(IV)所示的化合物和碳酸钾，以及丙酮溶剂加入反应容器，在温度为40～80℃和搅拌状态下反应5-20h；将反应产物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2～5次，然后将萃取液用饱和盐水溶液洗涤2～5次；将有机层经无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析得到中间产物A；(2)将体积比为1～10:1的丁醇和水的混合溶剂、摩尔比为1:1～3:0.05～0.2:0.1～0.4的中间产物A、式(V)所示的化合物、五水硫酸铜CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠VC-Na加入反应容器，在温度为20～60℃和搅拌状态下反应12～48h；将反应产物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2～5次，将有机层用饱和盐水溶液洗涤2～5次，经无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析得到式(I)所示的化合物。再一方面，本专利技术还提供上述化合物在制备具有抗弓形虫活性的药本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种基于牛蒡子苷元的化合物，其特征在于，其具有式(I)所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种基于牛蒡子苷元的化合物，其特征在于，其具有式(I)所示的结构：式(I)中，R1～R5相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；R6选自单键、C1-6亚烷基或C2-C6亚杂烷基；R具有式(II)所示的结构：式(II)中，R7选自单键、C1-6亚烷基或C2-C6亚杂烷基；R8～R12相同或不同，分别独立地选自氢、硝基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1～R5相同或不同，分别独立地选自氢或C1-C3烷基；R6选自单键或C1-C3亚烷基；R7选自单键或C1-C3亚烷基；R8～R12相同或不同，分别独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R1～R5相同或不同，分别独立地选自氢、甲基或乙基；R6选自单键、亚甲基或亚乙基；R7选自单键、亚甲基或亚乙基；R8～R12相同或不同，分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物，其特征在于，R选自如下基团之一：5.根据权利要求1～3任一项所述的化合物，其特征在于，R选自如下基团之一：6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)所示的化合物选自如下化合物之一：7.根据权利要求1～6任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将式(III)所示的化合物与式(IV)所示的化合物反应，形成中间产物A；式(III)中，R1～R5相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；式(IV)中，R6选自单键、C1-6亚烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：宫国华，魏成喜，卞明，
申请(专利权)人：内蒙古民族大学附属医院，
类型：发明
国别省市：内蒙古,15