与髓源性抑制细胞相关的病症的治疗方法技术

本发明专利技术的特征在于治疗与髓源性抑制细胞水平增加有关的病症的方法，所述病症例如癌症或感染。本公开还提供了治疗癌症的方法，包括LXRβ激动剂和免疫疗法的组合，所述免疫疗法例如PD1抑制剂、PDL1抑制剂以及过继性T细胞转移疗法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与髓源性抑制细胞相关的病症的治疗方法相关申请的交叉引用根据美国法典第35章第119条e款，本申请要求2016年1月11日提交的美国临时申请第62/277,260号和2016年5月6日提交的美国临时申请第62/332,963号的权益，其内容通过引用并入本文。
技术介绍
髓源性抑制细胞(MDSC)是由髓系祖细胞和未成熟巨噬细胞、未成熟粒细胞以及未成熟树突细胞组成的骨髓来源细胞的异质群体。MDSC以活化状态存在，其特征在于活性氧物种、活性氮物种以及精氨酸酶的产生增加。已发现MDSC是包括T细胞增殖和T细胞活化在内的各种T细胞功能的抑制剂。小鼠中MDSC的表型包括CD11b+Gr1+、CD11b+Ly6G+Ly6C-以及CD11b+Ly6C+Ly6G-。在人类中，MDSC的表型包括Lin-HLA-DR-CD33+和CD11b+CD14-CD33+。已经证明了MDSC水平在几种癌症和感染类型中增加。已经进一步证明MDSC水平的增加可能导致对免疫疗法如PD1抑制剂、PDL1抑制剂以及过继性T细胞转移疗法的反应性降低。例如，如Weber等人《癌症免疫学研究(CancerImmunol.Res.)》20164(4):345-353所述，高水平的髓源性抑制细胞(MDSC)与使用伊匹单抗后进展的纳武单抗治疗的患者的低生存率相关。因此，需要开发能够降低患者中MDSC水平以治疗癌症和/或增加癌症对免疫疗法的应答的疗法。
技术实现思路
本专利技术的特征在于通过施用LXRβ激动剂治疗与MDSC相关的病症(例如癌症或感染)的方法。在一些实施方案中，所述LXRβ激动剂与第二药剂组合施用以治疗疾病(例如抗癌剂或抗感染剂)。专利技术人已经发现LXRβ激动剂能够降低受试者中的MDSC水平，例如具有升高水平的受试者，如患有癌症或细菌、病毒或真菌感染的受试者。MDSC水平的降低可允许受试者免疫系统更有效地抵抗癌症或感染和/或增加施用于受试者的治疗的效力，例如癌症的免疫疗法治疗。因此，在一个方面，本专利技术的特征在于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：(a)测定受试者中髓源性抑制细胞(例如，单核细胞型髓源性抑制细胞和/或粒细胞型髓源性抑制细胞(monocyticand/orgranulocyticmyeloidderivedsuppressorcells))的水平和/或活化的T细胞的水平；和(b)如果髓源性抑制细胞的水平大于预定水平(例如，来自未患有癌症的受试者的样品中的水平)和/或活化的T细胞的水平小于预定水平(例如来自未患有癌症的受试者的样品中的水平)，则向受试者施用有效量的LXRβ激动剂。在某些实施方案中，步骤(b)进一步包括向受试者施用免疫疗法(例如，抗体，如抗PD1或抗PDL1抗体或过继性T细胞转移疗法)。在一些实施方案中，与LXRβ激动剂同时施用免疫疗法。在一些实施方案中，在LXRβ激动剂之前(例如，至少一天、至少两天、至少三天、至少一周、至少两周前)施用免疫疗法。在一些实施方案中，在开始LXRβ激动剂疗法之后(例如，至少一天、至少两天、至少三天、至少一周、至少两周后)施用免疫疗法。在本专利技术任何方法的具体实施方案中，活化的T细胞是CD8+T细胞。在本专利技术任何方法的一些实施方案中，在肿瘤微环境中测定(例如通过测定肿瘤样品如来自活组织检查的肿瘤样品的水平)髓源性抑制细胞的水平和/或活化的T细胞的水平。在本专利技术任何方法的一些实施方案中，全身性地测定(例如，通过测定血浆样品的水平)髓源性抑制细胞的水平和/或活化的T细胞的水平。在本专利技术任何方法的一些实施方案中，髓源性抑制细胞是单核细胞型髓源性抑制细胞(例如，循环单核细胞型髓源性抑制细胞)。在本专利技术任何方法的一些实施方案中，髓源性抑制细胞是粒细胞型髓源性抑制细胞。在本专利技术任何方法的一些实施方案中，髓源性抑制细胞在其表面上表达CD11b(+)、Lin(-)、HLA-DR(低/-)及/或CD14(+)。在本专利技术任何方法的一些实施方案中，髓源性抑制细胞在其表面上表达CD11b(+)、Lin(-)、HLA-DR(低/-)以及CD14(+)。在本专利技术任何方法的一些实施方案中，髓源性抑制细胞在其表面上表达CD11b(+)、Lin(-)、HLA-DR(低/-)及/或CD15(+)。在本专利技术任何方法的一些实施方案中，髓源性抑制细胞在其表面上表达CD11b(+)、Lin(-)、HLA-DR(低/-)以及CD15(+)。在本专利技术任何方法的一些实施方案中，髓源性抑制细胞是本领域已知的任何细胞，例如在Talmadge等人《自然癌症综述(Nat.Rev.Cancer)》201313(10):739-752中描述的那些。在本专利技术任何方法的某些实施方案中，在步骤(a)之前所述受试者尚未预先施用过免疫疗法。在本专利技术任何方法的一些实施方案中，在随后用免疫疗法治疗之前向受试者施用LXRβ激动剂可以通过降低受试者中可限制免疫疗法有效性的MDSC(例如单核细胞型MDSC和/或粒细胞型MDSC)水平，来增加癌症对免疫疗法的应答。另一方面，本专利技术的特征在于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：(a)向受试者施用有效量的LXRβ激动剂，而不同时施用免疫疗法；和(b)在开始步骤(a)的2至10天内(例如2天内、3天内、4天内、5天内、6天内、7天内、8天内、9天内、10天内)向受试者施用有效量的免疫疗法。另一方面，本专利技术的特征在于治疗受试者的癌症的方法，其中所述受试者具有受损的免疫系统(例如，所述受试者已被确定具有降低的活化的T细胞水平或增加的MDSC(例如单核细胞型MDSC和/或粒细胞型MDSC)水平，或者基于所述受试者的病史如先前的治疗史，所述受试者可能具有降低的免疫应答)，所述方法包括向受试者施用有效量的LXRβ激动剂。在一些实施方案中，与预定的参考值(例如，来自健康受试者的样品的值)相比，所述受试者具有降低的ApoE、LRP1、LRP8及/或LXRβ水平(例如，在肿瘤微环境中，或全身性地，包括免疫细胞)。另一方面，本专利技术的特征在于治疗受试者的癌症的方法，其中所述受试者具有升高的髓源性抑制细胞水平(例如，在肿瘤微环境中或全身性地)(例如，与参考例如来自健康受试者的样品中的水平，或者表明对免疫疗法的应答可能性增加的水平相比，所述受试者的水平升高约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约150％、约200％、约300％、约400％、约500％或更多；大于约10％、约15％、约20％、约50％、约75％、约100％或约200％的增加或减少)，所述髓源性抑制细胞例如为单核细胞型髓源性抑制性细胞和/或粒细胞型髓源性抑制性细胞，所述方法包括施用有效量的LXRβ激动剂。MDSC与受试者中癌症对免疫疗法的应答缺乏有关。由于免疫疗法依赖受试者免疫系统来治疗癌症，例如通过增加T细胞活化，所以降低T细胞活化的高水平MDSC可能导致缺乏应答。因此，用LXRβ激动剂治疗受试者可能会增加某些受试者对免疫疗法的应答。在任何前述方法的一个实施方案中，所述受试者患有对先前施用的免疫疗法无应答的癌症(例如，尽管用免疫疗本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：(a)测定所述受试者中髓源性抑制细胞的水平和/或活化的T细胞的水平；和(b)如果髓源性抑制细胞的水平大于预定水平和/或活化的T细胞的水平小于预定水平，则向所述受试者施用有效量的LXRβ激动剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.11 US 62/277,260;2016.05.06 US 62/332,9631.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：(a)测定所述受试者中髓源性抑制细胞的水平和/或活化的T细胞的水平；和(b)如果髓源性抑制细胞的水平大于预定水平和/或活化的T细胞的水平小于预定水平，则向所述受试者施用有效量的LXRβ激动剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)进一步包括向所述受试者施用免疫疗法。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述免疫疗法与所述LXRβ激动剂同时施用。4.根据权利要求2所述的方法，其中所述免疫疗法在所述LXRβ激动剂之前施用。5.根据权利要求2所述的方法，其中所述免疫疗法在所述LXRβ激动剂之后施用。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述活化的T细胞为CD8+T细胞。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述髓源性抑制细胞的水平和/或活化的T细胞的水平是在肿瘤微环境中测定的。8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述髓源性抑制细胞的水平和/或活化的T细胞的水平是全身性地测定的。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在步骤(a)之前所述受试者尚未预先施用过免疫疗法。10.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用有效量的LXRβ激动剂，而不同时施用免疫疗法；和(b)在开始步骤(a)的2至10天内向所述受试者施用有效量的免疫疗法。11.一种治疗受试者的癌症的方法，其中所述受试者具有受损的免疫系统，所述方法包括向所述受试者施用有效量的LXRβ激动剂。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述受试者具有降低的ApoE、LRP8及/或LXRβ水平。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述受试者在肿瘤微环境中具有降低的ApoE、LRP8及/或LXRβ水平。14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述受试者全身性地具有降低的ApoE、LRP8及/或LXRβ水平。15.一种治疗受试者的癌症的方法，其中所述受试者具有升高的髓源性抑制细胞水平，所述方法包括施用有效量的LXRβ激动剂。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述受试者在肿瘤微环境中具有升高的髓源性抑制细胞水平。17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述受试者全身性地具有升高的髓源性抑制细胞水平。18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述癌症对先前施用的免疫疗法无应答。19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述癌症对免疫疗法具有耐受性。20.一种治疗受试者的对免疫疗法无应答的癌症的方法，所述方法包括将有效量的LXRβ激动剂与免疫疗法联合施用于所述受试者。21.一种治疗受试者的对免疫疗法具有耐受性的癌症的方法，所述方法包括将有效量的LXRβ激动剂与免疫疗法联合施用于所述受试者。22.根据权利要求2至21中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法为CTLA-4抑制剂、PD1抑制剂、PDL1抑制剂或过继性T-细胞转移疗法。23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述受试者施用另外的抗癌疗法。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述另外的抗癌疗法是抗增殖剂。25.一种治疗受试者的感染的方法，其中所述受试者具有升高水平的髓源性抑制细胞，所述方法包括施用有效量的LXRβ激动剂。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述感染是细菌感染、病毒感染或寄生虫感染。27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述受试者施用抗感染剂。28.根据权利要求1至9、15至19或25至27中任一项所述的方法，其中所述髓源性抑制细胞为单核细胞型髓源性抑制细胞和/或粒细胞型髓源性抑制细胞。29.根据权利要求1至9、15至19或25至28中任一项所述的方法，其中所述髓源性抑制细胞为循环髓源性抑制细胞。30.根据权利要求1至9、15至19或25至29中任一项所述的方法，其中所述髓源性抑制细胞在细胞表面上表达CD11b(+)、Lin(-)、HLA-DR(低/-)及/或CD14(+)。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述髓源性抑制细胞在细胞表面上表达CD11b(+)、Lin(-)、HLA-DR(低/-)以及CD14(+)。32.根据权利要求1至9、15至19或25至29中任一项所述的方法，其中所述髓源性抑制细胞在细胞表面上表达CD11b(+)、Lin(-)、HLA-DR(低/-)及/或CD15(+)。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述髓源性抑制细胞在细胞表面上表达CD11b(+)、Lin(-)、HLA-DR(低/-)以及CD15(+)。34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述LXRβ激动剂对LXRβ的选择性高于LXRα。35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述LXRβ激动剂具有式III的结构：其中：X选自氢、C1-C8烷基、卤素、-OR10、-NR10R11、硝基、氰基、-COOR10或-COR10。Z为CH、CR3或N，其中当Z为CH或CR3时，k为0至4，t为0或1，并且当Z为N时，k为0至3，t为0；Y选自-O-、-S-、-N(R12)-以及-C(R4)(R5)-；W1选自C1-C6烷基、C0-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基以及Het，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、Ar以及Het任选地未被取代或被独立选自以下的一个或多个基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基-CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基-SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-SO3H、-C0-C6烷基-SO2NR13R14、-C0-C6烷基-SO2R12、-C0-C6烷基-SOR15、-C0-C6烷基OCOR15、-C0-C6烷基-OC(O)NR13R14、-C0-C6烷基-OC(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)NR13R14以及-C0-C6烷基-NR13COR15，其中所述C1-C6烷基任选地未被取代或被一个或多个卤素取代基取代；W2选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基-SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基OCOR15、-C0-C6烷基-OCONR13R14、-C0-C6烷基-NR13CONR13R14、-C0-C6烷基-NR13COR15、-C0-C6烷基-Het、-C0-C6烷基-Ar以及-C0-C6烷基-C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地未被取代或被一个或多个卤素取代基取代，并且其中所述-C0-C6烷基-Het、-C0-C6烷基-Ar以及-C0-C6烷基-C3-C7环烷基的C3-C7环烷基、Ar以及Het部分任选地未被取代或被独立选自以下的一个或多个基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基-CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基-SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-SO3H、-C0-C6烷基-SO2NR13R14、-C0-C6烷基-SO2R12、-C0-C6烷基-SOR15、-C0--C6烷基-OCOR15、-C0-C6烷基OC(O)NR13R14、-C0-C6烷基-OC(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)NR13R14以及-C0-C6烷基-NR13COR15，其中所述C1-C6烷基任选地未被取代或被一个或多个卤素取代基取代；W3选自由以下组成的群组：H、卤素、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基-CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基-OCOR15、-C0-C6烷基-OCONR13R14、-C0-C6烷基NR13CONR13R14、-C0-C6烷基-NR13COR15、-C0-C6烷基-Het、-C1-C6烷基-Ar以及-C1-C6烷基-C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地未被取代或被一个或多个卤素取代基取代；Q选自C3-C8环烷基、Ar以及Het；其中所述C3-C8环烷基、Ar以及Het任选地未被取代或被独立地选自以下的一个或多个基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基NR13R14、-C0-C6烷基-SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-SO3H、-C0-C6烷基-SO2NR13R14、-C0-C6烷基-SO2R12、-C0-C6烷基-SOR15、-C0-C6烷基-OCOR15、-C0-C6烷基-OC(O)NR13R14、-C0-C6烷基-OC(O)OR15、-C0-C6烷基NR13C(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)NR13R14以及-C0-C6烷基-NR13COR15，其中所述C1-C6烷基任选地未被取代或被一个或多个卤素取代基取代；p为0至8；n为2至8；m为0或1；q为0或1；t为0或1；R1和R2各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-SR12、-C1-C6烷基-Het、-C1-C6烷基-Ar以及-C1-C6烷基-C3-C7环烷基，或者R1和R2与他们连接的碳一起形成3-5元碳环或杂环，其中所述杂环含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子，其中所述C1-C6烷基中的任一个任选地未被取代或被一个或多个卤素取代基取代；R3各自相同或不同并且独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、-C0-C6烷基-Ar、-C0-C6烷基-Het、-C0-C6烷基-C3-C7环烷基、-C0-C6烷基-CO2R12、-C0-C6烷基-C(O)SR12、-C0-C6烷基-CONR13R14、-C0-C6烷基-COR15、-C0-C6烷基-NR13R14、-C0-C6烷基-SR12、-C0-C6烷基-OR12、-C0-C6烷基-SO3H、-C0-C6烷基SO2NR13R14、-C0-C6烷基-SO2R12、-C0-C6烷基SOR15、-C0-C6烷基-OCOR15、-C0-C6烷基-OC(O)NR13R14、-C0-C6烷基-OC(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)OR15、-C0-C6烷基-NR13C(O)NR13R14以及-C0-C6烷基-NR13COR15，其中所述C1-C6烷基任选地未被取代或被一个或多个卤素取代基取代；R4和R5各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-Het、-C0-C6烷基-Ar以及-C0-C6烷基-C3-C7环烷基；R6和R7各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-Het、-C0-C6烷基-Ar以及–C0-C6烷基-C3-C7环烷基；R8和R9各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-Het、-C0-C6烷基-Ar以及–C0-C6烷基-C3-C7环烷基；R10和R11各自独立地选自H、C1-C12烷基、C3-C12烯基、C3-C12炔基、-C0-C8烷基-Ar、-C0-C8烷基-Het、-C0-C8烷基-C3-C7环烷基、-C0-C8烷基-O-Ar、-C0-C8烷基-O-Het、-C0-C8烷基-O-C3-C7环烷基、-C0-C8烷基-S(O)x-C0-C6烷基、-C0-C8烷基-S(O)x-Ar、-C0-C8烷基-S(O)x-Het、-C0-C8烷基-S(O)x-C3-C7环烷基、-C0-C8烷基-NH-Ar、-C0-C8烷基-NH-Het、-C0-C8烷基-NH-C3-C7环烷基、-C0-C8烷基-N(C1-C4烷基)-Ar、-C0-C8烷基-N(C1-C4烷基)-Het、-C0-C8烷基-N(C1-C4烷基-C3-C7环烷基、-C0-C8烷基-Ar、-C0-C8烷基-Het以及-C0-C8烷基-C3-C7环烷基，其中x为0、1或...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·塔瓦佐伊，M·塔瓦佐伊，
申请(专利权)人：洛克菲勒大学，
类型：发明
国别省市：美国,US