本发明专利技术公开的主题涉及用于治疗认知缺陷的方法、用途和药物组合物，所述药物组合物包含至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物，所述认知缺陷例如与神经障碍或神经退行性疾病、精神障碍或情绪障碍以及HIV相关性神经认知障碍(HAND)相关的那些。本发明专利技术公开的主题提供了支持性PK和生物标志物数据。这些数据预测谷氨酰胺拮抗剂(或其前药或类似物)用于治疗一般认知缺陷，特别是与神经障碍或神经退行性疾病、精神障碍或情绪障碍以及HAND相关的认知缺陷的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗认知缺陷的谷氨酰胺拮抗剂相关申请的交叉引用本专利技术要求于2015年7月31日提交的美国临时申请号62/199,381和62/199,566的优先权，每个申请的内容通过引用整体并入本文。联邦政府赞助的研究或开发本专利技术在国家卫生研究院(NationalInstitutesofHealth,NIH)授予的DP5OD017877的政府支持下完成。政府对本专利技术享有一定的权利。
技术介绍
认知缺陷涉及多种病症，如神经退行性疾病、神经障碍、精神障碍和病毒性疾病，例如人类免疫缺陷病毒(HIV)或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。帕金森氏病(Parkinson'sdisease,PD)是一种影响多种认知方面的神经退行性疾病。例如，轻度认知损伤(PD-MCI)是常见于PD的共患症，并与向痴呆进展(PDD)相关(Mak等人ParkinsonismRelatDisord,2015.21(8):862-70)。多发性硬化症(MS)同样伴有认知缺陷，例如记忆损伤，特别是言语情节记忆损伤(VEM)(Saenz等人RevNeurol(Paris),2015.pii:S0035-3787(15)00688-8)。情绪障碍是常见的精神疾病，导致全球范围内的重大残疾和死亡。在患有情绪障碍的患者中已经报告了神经认知改变，例如注意力、执行功能和回忆记忆方面可量化的降低(MarvelandParadiso.PsychiatrClinNorthAm.2004；27(1):19-viii)。例如，在严重抑郁症中，认知损伤可能是严重且广泛的，有时符合痴呆的定义。同样，躁郁症的急性期可导致认知损伤进展到木僵状态(stuporousstate)。人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)影响全球超过3000万人。当其直接或间接导致一种或多种神经障碍时，HIV-1的影响恶化。HIV相关性神经认知障碍(HAND)仍然是一种普遍的病症，并且是进行cART的慢性HIV感染患者的中心健康问题之一(Zink,JNeuroimmunePharmacol,2007.2(1):p.14-9.)。HAND涵盖了层次结构的渐进性神经认知损伤，其包括无症状神经认知损伤(ANI)、轻度神经认知障碍(MND)和严重HIV相关性痴呆(HAD)，后者的特征在于认知、运动和行为异常(McArthur，等人，Ann.Neurol.,2010.67(6):p.699-714；Antinori，等人，Neurology,2007.69(18):p.1789-1799；Kaul，等人，CellDeathDiffer.,2005.12Suppl1:p.878-892)。在最近一项研究中，检查了自美国六所大学诊所招募的感染HIV的成年人，在没有混淆的情况下几乎一半感染HIV的人具有一些形式的HAND(Heaton，等人，Neurology,2008.75(23):p.2087-96)。与HAND相关的临床症状包括但不限于短期记忆损伤，精神集中减弱，无力，手和腿部运动迟缓，所有这些都可伴有行为障碍，如抑郁症，人格障碍，嗜睡和社交退缩(socialwithdrawal)。cART的广泛应用显著降低了HIV相关性痴呆(HAD)的患病率，但是它对较轻度形式的HAND的作用有限，而较轻度形式的HAND现在构成了大多数HIV神经系统疾病的新病例(Harezlak，等人，AIDS,2011.25(5):p.625-633；Heaton，等人，J.Neurovirol.,2011.17(1):p.3-16；Robertson，等人，AIDS,2007.21(14):p.1915-1921)。轻度HAND在临床上表现为一系列不符合HAD诊断标准的神经认知损伤(NCI)(Antinori，等人，Neurology,2007.69(18):p.1789-1799)，并且在这里我们称之为HIV-NCI。HIV-NCI的生物学基础在很大程度上是未知的，并且目前还没有治疗。通常在血浆中具有高CD4水平、持续HIV抑制以及在脑脊液中具有低量或不可检测病毒的经治疗的个体中诊断到这种损伤(Harezlak，等人，AIDS,2011.25(5):p.625-633；Simioni，等人，AIDS,2010.24(9):p.1243-1250)。与这种轻度外周疾病特征一致，与HAD/HIVE相比，来自死于HIV-NCI的患者的脑组织尸检分析表明，脑中的病理变化最小、病毒负荷低并且基因表达轻度失调(Borjabad，等人，PLoSPathog.,2011.7(9):p.e1002213；Everall，等人，J.Neurovirol.,2009.15(5-6):p.360-370；Gelman，等人，PLoSOne,2012.7(9):p.e46178)。通过1H-MRS脑成像表明低水平的脑炎症和神经元中的代谢变化与功能障碍相一致，而不与神经元凋亡一致(Chang，等人，Antivir.Ther.,2003.8(1):p.17-26；Lentz，等人，Neurology,2009.72(17):p.1465-1472；Sailasuta，等人，PLoSOne,2012.7(11):p.e49272)。来自轻度HAND患者的脑脊液的最新代谢组学分析指示了脑中能量代谢失调和认知损伤程度之间的联系(Dickens，等人，AIDS,2015.29(5):559-569)。轻度HAND的神经心理学症状表明弥散性突触体损伤跨越大脑的大片区域，从皮质层到纹状体到丘脑(Ellis，等人，Nat.Rev.Neurosci.,2007.8(1):p.33-44)；然而，因为脑部尸检很少见，所以很少有这种损伤的直接证明。目前还不清楚为什么cART在预防或逆转HIV-NCI方面基本上无效。因此，需要治疗认知缺陷的方法，所述认知缺陷包括与神经退行性疾病、神经系统疾病、精神障碍和病毒性病症相关的那些，包括HAND，特别是HIV-NCI。
技术实现思路
除非另外指明，否则本专利技术的实践通常将采用本领域技术范围内的细胞生物学、细胞培养、分子生物学、转基因生物学、微生物学、重组核酸(例如DNA)技术、免疫学和RNA干扰(RNAi)的常规技术。某些这些技术的非限制性描述见于以下出版物：Ausubel,F.，等人(编辑)CurrentProtocolsinMolecularBiology，CurrentProtocolsinImmunology，CurrentProtocolsinProteinScience和CurrentProtocolsinCellBiology，全部由JohnWiley&Sons,N.Y.出版，截至2008年12月版；Sambrook，Russell和Sambrook，MolecularCloning.ALaboratoryManual，第3版，ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,2001；Harlow,E.和Lane,D.，Antibodies—ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,19本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于治疗患有认知缺陷的受试者的方法，所述方法包括以有效治疗认知缺陷的量向受试者施用至少一种谷氨酰胺拮抗剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.31 US 62/199,317;2015.07.31 US 62/199,5661.一种用于治疗患有认知缺陷的受试者的方法，所述方法包括以有效治疗认知缺陷的量向受试者施用至少一种谷氨酰胺拮抗剂。2.权利要求1所述的方法，其中所述认知缺陷的特征在于感知、学习、记忆、判断和/或推理的心理过程损伤。3.权利要求1所述的方法，其中所述认知缺陷是由于病毒感染引起的。4.权利要求3所述的方法，其中所述认知缺陷是由于人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的。5.权利要求4所述的方法，其中所述病毒是潜伏的。6.权利要求1所述的方法，其中所述认知缺陷选自由无症状神经认知损伤(ANI)、轻度神经认知障碍(MND)和HIV相关性痴呆(HAD)组成的组。7.权利要求1所述的方法，其中所述认知缺陷与神经退行性疾病和/或精神障碍相关。8.权利要求1所述的方法，其中所述认知缺陷与多发性硬化症相关。9.权利要求1的方法，其中所述至少一种谷氨酰胺拮抗剂是谷氨酰胺类似物。10.权利要求1所述的方法，其中所述至少一种谷氨酰胺拮抗剂是：(i)谷氨酰胺类似物；(ii)选自由阿西维辛(L-(阿尔法S,5S)-阿尔法-氨基-3-氯-4,5-二氢-5-异噁唑乙酸)、重氮丝氨酸、6-重氮-5-氧代-正亮氨酸(DON)和5-重氮-4-氧代-L-正缬氨酸(L-DONV)组成的组；(iii)谷氨酰胺...
【专利技术属性】
技术研发人员：芭芭拉·斯卢谢尔，大卫·沃利斯克，迈克·内德尔科维奇，克里斯汀·霍林格，
申请(专利权)人：约翰霍普金斯大学，西奈山伊坎医学院，
类型：发明
国别省市：美国,US
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