用于改善记忆表现的益智组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于改善记忆和相关功能如警戒、注意力、集中力、学习和语言加工的组合物和方法。更具体地，本发明专利技术涉及包含选自西那卡塞、巴氯芬、阿坎酸、美西律、磺胺异噁唑和托拉塞米中的至少两种药物的组合物，其用于在健康受试者中或罹患对记忆具有负面影响的病症或障碍的患者中增强记忆和相关功能。

【技术实现步骤摘要】
用于改善记忆表现的益智组合物本申请是基于申请日为2013年9月4日，申请号为201380052487.1(PCT/EP2013/068302)，专利技术名称为：“用于改善记忆表现的益智组合物”的专利申请的分案申请。
本专利技术涉及益智组合物及其用途，例如刺激认知。更具体地，本专利技术提供了新的组合物，其包含选自西那卡塞、巴氯芬、阿坎酸、美西律、磺胺异噁唑和托拉塞米中的至少两种药物，其用于在有所需要的受试者中增强记忆和心理功能如警戒、注意力(attention)、推理、集中力(concentration)、学习或语言加工。
技术介绍
在快速发展的社会中，随着更多地一直暴露于饱和信息和对精神表现方面的需求，存在着对能够维持心理功能，如记忆、认知、智力、动机、注意力和集中力的药物的日益增长的需求，甚至对健康人来说也是如此。这种药物名为益智药、智能保健药(smartdrugs)、记忆增强剂、认知增强剂和智力增强剂，其包括药品，补充剂，营养制品和功能性食品[1]。益智药的主要特点是增强学习和记忆获得(memoryacquisition)，以及使得习得行为抵抗易于损害它们的药剂，以及保护大脑免受各种物理或化学损伤，并最终促进信息在脑半球间的流动并有效增强(tonic)皮质/皮层下机制[2]。也期待精神药物不存在常见的负面药理学作用，因为这些药物专门用于健康的患者，包括年轻和年老的患者。通常开发了改善健康个体的认知工作的表现的这些药物，用于在患有神经精神障碍和脑损伤的患者中治疗认知能力丧失和提高生活质量[3]。面临社会的压力，越来越多的人被促使使用通常处方用于治疗致残疾病的药物，目的仅仅是提高他们的工作和效率潜力，而没有考虑滥用所述药物引起的潜在的副作用或成瘾性。这类药物或补充剂日益增长的市场需求使得若干非处方的药物或膳食补充剂为消费者可用，但经科学明确证实对记忆或相关心理功能不具有任何正面作用。益智药的作用的精确机制是未知的。广泛的研究揭示了各种药理学作用。假设的是，它们通过改变神经化学物质(如神经递质、酶和激素)的脑供给的利用度(这通过改善脑的供氧来实现)或刺激神经生长来发挥作用。益智药属于多种不同的类别，它们如下：传统草药，维生素和补充剂，消遣性毒品(recreationaldrug)，西坦类药物(racetams)，兴奋剂，多巴胺能药，集中力和记忆增强药物(胆碱能药，GABA阻滞剂，谷氨酸受体活化剂(glutamateactivator)，磷酸二酯酶抑制剂，α-2A肾上腺素受体激动剂)，5-羟色胺能药物，抗抑郁药，适应原(adaptogenic)(抗应激)药和情绪稳定剂，改善血流和代谢功能的血管扩张剂，组胺激动剂(实验性的)，抗氧化剂和神经保护药物，激素和二次增强剂(secondaryenhancers)。吡拉西坦，属于西坦类药物的类别，是首次发现的益智药并且在许多国家许可用于肌阵挛、中风和轻度认知缺损。吡拉西坦属于已经开发的毒理学安全的药物。例如，已经报道吡拉西坦的两周给药方案在健康大学生中增强了语言记忆[4]。还显示与典型的安定药组合时在精神分裂症患者中的治疗效果[5]。其他药物表现了对认知功能的改善，如d-环丝氨酸对焦虑症[6]，左乙拉西坦对癫痫[7,8]和酒精戒断[9]，以及多奈哌齐对智力低下[10]的改善等。但大多数这类药物都不能避免有害的副作用。巴氯芬，是一种GABAB受体激动剂，已知诱发啮齿类动物的顺行性遗忘(anterogradeamnesia)[11]。最近，已经报道了一位在张力障碍治疗的过程中接受巴氯芬鞘内滴注的女性的遗忘症的复发[12]。类似地，关于阿坎酸对健康的年轻人类受试者的效果的临床研究表明阿坎酸损害自由回忆，支持了阿坎酸损害记忆功能的这一假设[13]。如本申请所示，专利技术人已经发现了具体药物的组合，其对于体内刺激认知是有效的，特别是在健康受试者中，并代表了新的、改进的、安全和有效的益智药。专利技术概述本专利技术的一个目的在于一种组合物，其包含选自巴氯芬、阿坎酸、西那卡塞、美西律、磺胺异噁唑和托拉塞米或它们的盐、前药、衍生物或持续释放制剂中的至少两种药物的组合，用作在有所需要的受试者中的认知功能的刺激剂。本专利技术的另一目的在于在有所需要的受试者中刺激认知的方法，所述方法包括给予所述受试者选自以下的至少两种药物的组合：巴氯芬、阿坎酸、西那卡塞、美西律、磺胺异噁唑和托拉塞米，或它们的盐、前药、衍生物或持续释放制剂。在优选的实施方案中，用于本专利技术的组合物包含选自下述的药物的组合：‐巴氯芬和阿坎酸，‐美西律和西那卡塞，‐巴氯芬和托拉塞米，或‐磺胺异噁唑和托拉塞米。本专利技术特别适于在所述受试者中刺激(例如改善、增强或增加)记忆、学习、推理、警戒、注意力、集中力、语言加工，和/或应付社会职业负担的能力。本专利技术特别适用于下述的健康受试者：其不具有疾病的已知临床征兆(特别是未患有血管性痴呆、老年痴呆、与年龄有关的记忆缺损、阿尔茨海默氏病、路易体痴呆或轻度认知缺损的受试者)的受试者，以及仅需要改善或刺激认知能力(无论是暂时的还是较长时间段的)的受试者。本专利技术还可用于治疗性或预防性方案，用在正在或已经遭受影响认知的特定障碍或面临患有所述障碍的风险的受试者中，所述障碍如精神障碍，智力低下，化学品诱导的记忆障碍或遗忘症，饮食或代谢缺陷，学习、语言、计算和/或阅读障碍，或药物戒断。本专利技术可用于哺乳动物受试者，优选人类受试者。附图说明图1：巴氯芬和阿坎酸组合在显著改善小鼠的学习和工作记忆表现(在T型迷宫交替任务中)方面是有效的，无论所测试的浓度是多少(参见表4)，且无论治疗的持续时间是多长(从持续7天(深灰色条)至2小时(浅灰色条)然后进行试验；黑色条：给予媒介物的动物；*：显著不同于媒介物，ANOVA和Dunnett检验)。图2：巴氯芬和阿坎酸，当组合时并仅在试验前2小时给药一次时，协同作用于改善学习和工作记忆表现(在T型迷宫交替任务中)。在非常低的剂量(深灰色条)观察到巴氯芬(BCL)和阿坎酸(ACP)组合的显著的正面作用，而在所述浓度，针对单独使用所述分子的任一种未观察到显著的改善(阴影条)。(*：显著不同于给予媒介物的动物(黑色条)，StudentT检验；ns：没有显著不同于媒介物)。黑色条：给予媒介物的动物。图3：本专利技术的组合物在东莨菪碱诱导的遗忘症模型中，在长期剂量方案中(在试验前治疗7天)改善学习和工作记忆表现。与给予媒介物的、东莨菪碱处置的动物(深灰色条)相比，记忆丧失的防止为从11％至37％(浅灰色条)。黑色条：给予媒介物的动物。图4：在东莨菪碱诱发的遗忘症中记忆表现的改善。与给予媒介物的、东莨菪碱处置的动物(深灰色条)相比，在仅从试验前夜开始治疗的动物中，工作记忆显著提高。当它们被给予巴氯芬-阿坎酸组合(浅灰色条)时，在东莨菪碱处置的动物中学习和记忆表现的损失减少14％至44％。黑色条：给予媒介物的动物。图5：在察觉任务试验(detectiontasktest，DET)中年轻受试者表现得比老年受试者好。在都给予了安慰剂的年轻组(实心方形)和老年组(实心圆)的DET中评分原始数据(Lmn，表现速度)被描绘为实验时间表的函数。最好的表现对应于最低的评分。如所预料的那样，在年轻受试者中的认知表现要比老本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.选自以下的至少两种化合物的组合在制备用于在正在遭受或已经遭受精神障碍的受试者中或在面临遭受其风险的受试者中改善记忆和/或心理功能受损的组合物中的用途：巴氯芬、阿坎酸、西那卡塞、美西律、磺胺异噁唑和托拉塞米，或它们的一种或多种盐或一种或多种持续释放制剂，且其中所述组合为以下：‐巴氯芬和阿坎酸，‐美西律和西那卡塞，‐巴氯芬和托拉塞米，或‐磺胺异噁唑和托拉塞米，或它们的一种或多种盐或一种或多种持续释放制剂。

【技术特征摘要】
2012.09.05 EP 12306062.6;2012.09.05 US 61/696,9611.选自以下的至少两种化合物的组合在制备用于在正在遭受或已经遭受精神障碍的受试者中或在面临遭受其风险的受试者中改善记忆和/或心理功能受损的组合物中的用途：巴氯芬、阿坎酸、西那卡塞、美西律、磺胺异噁唑和托拉塞米，或它们的一种或多种盐或一种或多种持续释放制剂，且其中所述组合为以下：‐巴氯芬和阿坎酸，‐美西律和西那卡塞，‐巴氯芬和托拉塞米，或‐磺胺异噁唑和托拉塞米，或它们的一种或多种盐或一种或多种持续释放制剂。2.权利要求1的用途，其中所述组合还包含多奈哌齐。3.权利要求2的用途，其中所述组合包含巴氯芬、阿坎酸和多奈哌齐，或它们的一种或多种盐或一种或多种持续释放制剂。4.权利要求1的用途，其中所述组合物还包含选自以下的至少一种额外不同的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：D科恩，S纳比罗克金，I查马科夫，
申请(专利权)人：法奈克斯公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR