本文描述了用于抑制或逆转眼睛中的白内障形成或老花眼的进展的方法的双官能分子，其中，双官能分子包含共价连接至分子刚毛的取代的或未取代的胺、琥珀酰亚胺、羧酸、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亚胺、酰基叠氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N‑羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酯、环氧化物或氟苯基酯，所述分子刚毛是聚乙二醇。老花眼和白内障都是由称为晶状体球蛋白的可溶晶状体蛋白质的聚集引起的。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制白内障和老花眼的含PEG的双官能分子相关申请的引证本申请要求于2015年11月13日提交的美国临时申请62/254,863的优先权，通过引用将其全部内容合并于此。
本公开涉及抑制或逆转眼睛的晶状体中的年龄有关变化的进展的组合物和方法。
技术介绍
眼睛的晶状体是紧邻虹膜后面悬挂的透明结构，其使光束聚焦在视网膜上。晶状体包含可溶的和不可溶的蛋白质两者；它们一起组成晶状体的湿重的35％。在年轻的、健康的晶状体中，可溶的蛋白质(通常称为晶状体球蛋白(crystallin))组成晶状体蛋白质的90％。在老化过程期间，晶状体的晶状体球蛋白形成不可溶的聚集体，其至少部分地是晶状体核(lensnucleus)的可变形性降低的原因(其表征老花眼，眼睛改变焦点以观看近处物体的能力丧失)。认为老花眼中形成晶状体的晶状体球蛋白的不可溶的聚集体是年龄有关白内障的形成的早期阶段。通过眼睛的晶状体中的混浊度(cloudiness)或不透明度(opacification)来定义白内障。随着个人年龄增长，随着存在于晶状体中的晶状体球蛋白转变为聚集体，白内障形成，导致晶状体不透明度升高。具体地，人晶状体核中的可溶的侣伴蛋白α-晶状体球蛋白的浓度随着年龄的增长逐渐下降，因为其结合到高分子量的聚集体和不可溶的蛋白质中。存在聚集体损害晶状体的健康和功能，以及不治疗时，白内障可以导致实质的视觉损失乃至失明。目前，对于白内障最常见的治疗是手术。晶状体球蛋白是在脊椎动物眼睛的晶状体纤维细胞中最高度表达的结构蛋白。晶状体球蛋白分为两个亚家族：α-晶状体球蛋白(αA和αB)，其是小热休克蛋白超家族的成员，还用作结构蛋白和侣伴分子；和β-和γ-晶状体球蛋白的进化连锁超家族(evolutionarily-linkedsuperfamily)，其主要用作晶状体中的结构蛋白，以及促进晶状体结构的透明和折射性质。除了它们在白内障发展中的作用之外，αA-晶状体球蛋白和αB-晶状体球蛋白与神经退行性疾病如亚历山大病、克雅氏病、阿尔茨海默病和帕金森病有关。美国专利申请2008/0227700描述了使用具有侣伴蛋白活性的肽作为治疗法的蛋白质的去聚集。具体地，如通过光散射测量的，将αB肽用于去聚集pH诱导的β-晶状体球蛋白的聚集体。提供α晶状体球蛋白到晶状体中的连续供应是一个挑战。需要的是适用于去聚集晶状体球蛋白用于抑制和/或逆转白内障和老花眼的可替换的方法。
技术实现思路
在一个方面，眼科组合物包含双官能分子，双官能分子包含共价连接至分子刚毛(molecularbristle)的取代的或未取代的胺、琥珀酰亚胺、羧酸、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亚胺、酰基叠氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酯(imidoester)、环氧化物或氟苯基酯；其中，分子刚毛是具有1至3个氧乙烯基基团的聚乙二醇；具有1至3个烷氧基乙烯基基团的烷氧基-聚乙二醇或具有1至3个芳氧基乙烯基基团的芳氧基聚乙二醇。在另一方面，抑制或逆转眼睛的白内障形成、老花眼或年龄有关的晶状体球蛋白晶状体退化的进展的方法包括使眼睛与抑制白内障有效量的包含双官能分子的眼科组合物接触，该双官能分子包含共价连接至分子刚毛的取代的或未取代的胺、琥珀酰亚胺、羧酸、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亚胺、酰基叠氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酯、环氧化物或氟苯基酯；其中，分子刚毛是具有1至3个氧乙烯基基团(oxyethylene)的聚乙二醇、具有1至3个烷氧基乙烯基基团(alkoxyethylene)的烷氧基-聚乙二醇或具有1至3个芳氧基乙烯基基团(aryloxyethylene)的芳氧基聚乙二醇。在另一方面，眼科组合物进一步包含至少第二双官能分子，其包含共价连接至第二分子刚毛的取代的或未取代的胺、琥珀酰亚胺、羧酸、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亚胺、酰基叠氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酯、环氧化物或氟苯基酯；其中，第二分子刚毛是具有4至200个氧乙烯基、烷氧基乙烯或芳氧基乙烯基团的直链或支链聚乙二醇、聚(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)；聚(2-羟基乙基)甲基丙烯酸酯(HEMA)；聚(2-噁唑啉)(ply(2-oxaziline))、聚(间-胆碱磷酸)、聚赖氨酸或聚谷氨酸，第二分子刚毛具有150至8000的分子量。附图说明图1示出了用于本文公开的双官能分子的官能团的实施方式。在每种结构中，R是分子刚毛。图2示出了对于未修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质，散射角为30°，针对延迟时间(滞后时间)绘制的测量的相关函数g2-1。图3示出了对于未修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质，各种松弛时间的重量的CONTIN分析。图4示出了使用动态光散射的理论对于人γD-晶状体球蛋白蛋白质的数据分析。图5示出了对于用CA(PEG)4修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质，散射角为30°，针对延迟时间(滞后时间)绘制的测量的相关函数g2-1。图6示出了对于用CA(PEG)4修饰的未修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质，各种松弛时间的重量的CONTIN分析。图7示出了使用动态光散射理论对于用CA(PEG)4修饰的γD-晶状体球蛋白蛋白质的数据分析。图8示出了对于用CA(PEG)1修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质，散射角为30°，针对延迟时间(滞后时间)绘制的测量的相关函数g2-1。图9示出了对于用CA(PEG)1修饰的未修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质，各种松弛时间的重量的CONTIN分析。图10示出了使用动态光散射理论对于用CA(PEG)1修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质的数据分析。图11示出了对于用CA(PEG)2修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质，散射角为30°，针对延迟时间(滞后时间)绘制的测量的相关函数g2-1。图12示出了对于用CA(PEG)2修饰的未修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质，各种松弛时间的重量的CONTIN分析。图13示出了使用动态光散射理论对于用CA(PEG)2修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质的数据分析。图14示出了对于用CA(PEG)3修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质，散射角为30°，针对延迟时间(滞后时间)绘制的测量的相关函数g2-1。图15示出了对于用CA(PEG)3修饰的未修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质，各种松弛时间的重量的CONTIN分析。图16示出了使用动态光散射理论对于用CA(PEG)3修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质的数据分析。根据以下详细的说明、附图、以及随附权利要求，本领域技术人员将领会并理解上述的及其他的特征。具体实施方式本文公开了去聚集/防止晶状体球蛋白聚集体的形成的方法，包括以足以去聚集和/或防止晶状体球蛋白聚集体形成的量使晶状体球蛋白聚集体与包含双官能分子的组合物接触。本领域技术人员将认识到虽然通常将本文公开的双官能分子描述为γ-晶状体球蛋白电荷掩蔽剂(γ-crystallinchargemaskingagent)，但是还预期它们同样去聚集/防止β-晶状体球蛋白的蛋白质聚集。进一步公开了抑制或逆转眼睛中的白内障形成的进展的方法，其包括使眼睛与抑制白内障有效量的包含本文所描述的双官能分子的眼科组合物接触。还公开本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种包含双官能分子的眼科组合物，所述双官能分子包含共价连接至分子刚毛的取代的或未取代的胺、琥珀酰亚胺、羧酸、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亚胺、酰基叠氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N‑羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酯、环氧化物或氟苯基酯；其中，所述分子刚毛是具有1至3个氧乙烯基基团的聚乙二醇、具有1至3个烷氧基乙烯基基团的烷氧基‑聚乙二醇、或具有1至3个芳氧基乙烯基基团的芳氧基聚乙二醇。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.13 US 62/254,8631.一种包含双官能分子的眼科组合物，所述双官能分子包含共价连接至分子刚毛的取代的或未取代的胺、琥珀酰亚胺、羧酸、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亚胺、酰基叠氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酯、环氧化物或氟苯基酯；其中，所述分子刚毛是具有1至3个氧乙烯基基团的聚乙二醇、具有1至3个烷氧基乙烯基基团的烷氧基-聚乙二醇、或具有1至3个芳氧基乙烯基基团的芳氧基聚乙二醇。2.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中，所述双官能分子包含NH2、N-羟基琥珀酰亚胺或COOH。3.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中，所述双官能分子是4.根据权利要求1所述的眼科组合物，进一步包含至少第二双官能分子，所述至少第二双官能分子包含共价连接至第二分子刚毛的取代的或未取代的胺、琥珀酰亚胺、羧酸、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亚胺、酰基叠氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酯、环氧化物或氟苯基酯，其中，所述第二分子刚毛是聚乙二醇、烷氧基-聚乙二醇、或烷氧基聚乙二醇，具有4至200个氧乙烯基、烷氧基乙烯基或芳氧基乙烯基基团；聚(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)；聚(2-羟基乙基)甲基丙烯酸酯(HEMA)；聚(2-噁唑啉)、聚(间-胆碱磷酸)、聚赖氨酸、或聚谷氨酸，所述第二分子刚毛具有150至8000的分子量。5.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中，所述眼科组合物是滴眼剂。6.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中，所述眼科组合物为眼科溶液、眼科悬浮液、眼科软膏、喷雾、或眼科凝胶的形式。7.根据权利要求6所述的眼科组合物，其中，所述眼科组合物包含缓冲剂、等渗剂、增溶剂、防腐剂、增粘剂、螯合剂、防氧化剂、抗生素、糖、pH调节剂、或它们的组合。8.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中，所述眼科组合物是眼科设备。9.根据权利要求8所述的眼科组合物，其中，所述眼科设备为隐形眼镜或泪点塞的形式。10.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中，所述眼科组合物是缓释组合物。11.根据权利要求4所述的眼科组合物，其中，所述眼科组合物是缓释组合物。12.一种抑制或逆转眼睛中的白内障形成、老花眼、或年龄有...
【专利技术属性】
技术研发人员：穆鲁加潘·穆图库马尔，
申请(专利权)人：马萨诸塞大学，
类型：发明
国别省市：美国,US
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