具有增强的激动剂活性的CD40的抗体制造技术

本文提供了结合人CD40的激动性抗体或其抗原结合部分。这样的抗体任选地包含具有对FcγRIIb增强的特异性的Fc区。本发明专利技术还提供了通过向有此需要的受试者施用本发明专利技术的抗体治疗癌症和慢性感染的方法。癌症和慢性感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
具有增强的激动剂活性的CD40的抗体
[0001]本申请是申请号为2016800853393(申请日：2016年6月28日，专利技术名称：具有增强的激动剂活性的CD40的抗体)的中国专利申请的分案申请。
[0002]对相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2016年3月4日提交的美国临时申请号62/304,012的优先权，其公开内容通过提述并入本文。

技术介绍

[0004]最近的研究表明，人类癌症和慢性感染可以用调节患者对恶性或感染细胞的免疫应答的药剂进行治疗。参见，例如，Reck&Paz
‑
Ares(2015)Semin.Oncol.42:402。基于相信其可以增强这样的免疫应答,已经尝试了激动性抗CD40抗体，诸如CP
‑
870893和达西珠单抗(dacetuzumab)(SGN
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40)，来治疗癌症。参见，例如，Kirkwood et al.(2012)CA Cancer J.Clin.62:309；Vanderheide&Glennie(2013)Clin.Cancer Res.19:1035。最近在小鼠中的实验表明，对抑制性Fc受体FcγRIIb具有增强的特异性的抗CD40抗体具有增加的抗肿瘤功效。参见，例如，WO 2012/087928；Smith,et al.(2012)PNAS 109(16):6181
‑
6；Li&Ravetch(2012)Proc.Nat
’
l Acad.Sci(USA)109:10966；Wilson et al.(2011)Cancer Cell 19:101；White et al.(2011)J.Immunol.187:1754。
[0005]需要改进的激动性抗人CD40抗体，用于治疗人类受试者的癌症和慢性感染。与活化Fc受体相比，这样的抗体会优选具有对抑制性Fc受体FcγRIIb增强的特异性，并且会表现出增强的抗肿瘤和/或抗感染活性。
[0006]专利技术概述
[0007]本文提供了分离的单克隆抗体(例如，鼠单克隆抗体、人源化鼠单克隆抗体和人单克隆抗体)，其特异性结合人CD40(SEQ ID NO：11的成熟序列)，任选地具有增强对结合FcγRIIb受体的特异性的修饰的Fc区。还提供了(i)与本文公开的抗体竞争结合人CD40的抗体，和(ii)与本文公开的抗体结合相同表位的抗体，即与包含突变Fc区的抗体竞争结合人CD40的抗体，所述突变Fc区具有对应于选自下组的IgG重链中的一个或多个突变的一个或多个突变：N297A、S267E(“SE”)、S267E/L382F(“SELF”)、G237D/P238D/P271G/A330R(“V9”)或G237D/P238D/H268D/P271G/A330R(“V11”)(SEQ ID No:3
‑
7)，诸如与mAb 2141IgG1竞争结合人CD40的抗体，也称为CP
‑
870,893。
[0008]在一些实施方案中，本专利技术的抗体包含重链和轻链，其中重链包含CDRH1、CDRH2和CDRH3序列，轻链包含CDRL1、CDRL2和CDRL3，以及Fc变体N297A、S267E(“SE”)、S267E/L382F(“SELF”)、G237D/P238D/P271G/A330R(“V9”)、G237D/P238D/H268D/P271G/A330R(“V11”)，如表2所公开的。
[0009]在一些实施方案中，FC变体包括N297A(SEQ ID No：2、3)、SE(SEQ ID No：2、4)、SELF(SEQ ID No：2、5)、V9(SEQ ID No：2、6)和/或V11(SEQ ID No：2、7)。在替代实施方案中，本专利技术的抗人CD40抗体包括包含基本上由这些重链和轻链的序列组成的重链和轻链的抗体，或包含与这些序列共享至少80％、85％、90％和95％序列同一性的重链和轻链的抗
体。在一些实施方案中，本专利技术的抗huCD40抗体包含与具有天然存在的Fc区的抗体相比对结合FcγRIIb具有更高特异性(这与结合活化性受体相反)的修饰的Fc区。在某些实施方案中，本专利技术的抗huCD40抗体的A/I比小于5，并且在优选的实施方案中，小于1。
[0010]在某些实施方案中，本专利技术涉及抗huCD40抗体或其抗原结合片段，其与包含Fc变体N297A(SEQ ID No:2、3)、SE(SEQ ID No:2、4)、SELF(SEQ ID No:2、5)、V9(SEQ ID No:2、6)和/或V11(SEQ ID No:2、7)的一种或多种抗体竞争结合、交叉阻断包含Fc变体N297A(SEQ ID No:2、3)、SE(SEQ ID No:2、4)、SELF(SEQ ID No:2、5)、V9(SEQ ID No:2、6)和/或V11(SEQ ID No:2、7)的一种或多种抗体，或与包含Fc变体N297A(SEQ ID No:2、3)、SE(SEQ ID No:2、4)、SELF(SEQ ID No:2、5)、V9(SEQ ID No:2、6)和/或V11(SEQ ID No:2、7)的一种或多种抗体结合相同的表位，包括人抗体或人源化抗体。
[0011]在一些实施方案中，本专利技术的抗huCD40抗体包含一个或多个重链和一个或多个轻链，诸如两个重链和两个轻链。
[0012]在一些实施方案中，分离的抗体或其抗原结合部分，其(i)特异性结合人CD40；并且
[0013](ii)包含突变Fc区，所述突变Fc区具有对应于选自SEQ ID No:3
‑
7的IgG重链中的一个或多个突变的一个或多个突变：。
[0014]在一些实施方案中，分离的抗体或其抗原结合部分与CP
‑
870,893或ChiLob、2141竞争结合人CD40。
[0015]在一些实施方案中，抗体或其抗原结合部分具有结合FcγRIIb的增强的特异性。
[0016]本专利技术进一步提供了编码本专利技术的抗CD40抗体或其抗原结合片段的重链可变区和/或轻链可变区的核酸，包含所述核酸分子的表达载体，用所述表达载体转化的细胞，和通过从用所述表达载体转化的细胞中表达所述抗体来产生所述抗体并回收所述抗体的方法。
[0017]本专利技术还提供了包含本专利技术的抗huCD40抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0018]本专利技术提供了一种增强受试者中的免疫应答的方法，包括向所述受试者施用有效量的本专利技术的抗huCD40抗体或其抗原结合片段，从而增强受试者中的免疫应答。在某些实施方案中，受试者具有肿瘤并且抗肿瘤的免疫应答被增强。在另一个实施方案中，受试者具有病毒感染，例如，慢性病毒感染，并且抗病毒免疫应答被增强。
[0019]本专利技术还提供了一种抑制受试者中的肿瘤生长的方法，包括向受试者施用本专利技术的抗huC本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种分离的抗体或其抗原结合部分，其(i)特异性结合人CD40，并且(ii)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4
‑
6中任一项的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的轻链。2.权利要求1的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体具有结合FcγRIIb的增强的特异性。3.一种核酸，其编码权利要求1
‑
2中任一项所述的抗体或其抗原结合部分。4.一种表达载体，其包含权利要求3所述的核酸。5.一种用权利要求4所述的表达载体转化的细胞。6.一种药物组合物，其包含：a)权利要求1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：洛克菲勒大学，
类型：发明
国别省市：