4-芳氨基-6-芳杂环基-喹(唑)啉类抗肿瘤化合物的制备方法和用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开4‑芳氨基‑6‑芳杂环基‑喹(唑)啉类抗肿瘤化合物的制备方法和用途。所述衍生物的结构式如式I所示，式I中，R1、R2、R3、R4、X、Y、n、

Preparation and Application of 4-Aromatic Amino-6-Aromatic Heterocyclic Quinoline Antineoplastic Compounds

The invention belongs to the field of pharmaceutical technology, and discloses the preparation method and application of 4 aromatic amino 6 aromatic heterocyclic quinoline (azole) anticancer compounds. The structural formulas of the derivatives are shown in formula I. I n formula I, R1, R2, R3, R4, X, Y, n, etc.

【技术实现步骤摘要】
4-芳氨基-6-芳杂环基-喹(唑)啉类抗肿瘤化合物的制备方法和用途
本专利技术涉及医药
，特别是制备抗肿瘤药物
，具体涉及4-芳氨基-6-芳杂环基-喹(唑)啉类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
PI3K信号通路通过产生磷酸酯类传导来自RTKs和GPCRs的信号，调控一系列细胞生理过程，比如增殖、分化、衰老、存活和迁移等。PI3K位于信号通路的关键位置，在肿瘤中PI3K通路的许多成员发生突变，表明PI3K在肿瘤发生中起到很重要的作用，它已成为当前最具潜力的肿瘤治疗靶点之一。PI3K根据结构和磷酸化底物的不同分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种类型，通常把Ⅰ型PI3K称为PI3K。Ⅰ型PI3K由一个调节亚单位p85和一个催化亚单位p110(分为p110α、p110β、p110δ、p110γ)组成，Ⅰ型PI3K根据其催化亚单位的不同又分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四种亚型。研究表明，四种亚型的功能也有所不同，其中PI3Kα以和PI3Kδ与肿瘤的关系最为密切。其它3种亚型PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ分别在血栓形成、免疫功能和过敏及炎症反应中发挥作用。目前，很多PI3K抑制剂由于毒副作用大、引起肿瘤耐药而不能成为药物，因此研发新型高效低毒的抗肿瘤药物非常关键和必要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供4-芳氨基-6-芳杂环基-喹(唑)啉类衍生物及其制备方法及用途。该类化合物有很好的抗肿瘤活性，可以作为新型抗肿瘤药物，用于预防或者治疗肿瘤及其肿瘤并发症。本专利技术提供4-芳氨基-6-芳杂环基-喹(唑)啉类衍生物及其盐，其结构通式如式(I)所示：其中，R1为H、C1-C6烷氧基、卤素、氰基；R2为H、CN、卤代C1-C6烷基、取代或未取代的磺酰胺基、取代或未取代的甲酰胺基，所述的取代基为C1-C6烷基、卤素取代的苯基；R3为H、OH、COOH、COOR、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、5-10元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子，R为C1-C6烷基；R4为H、C1-C6烷基；X为C或N原子；Y为O、CH2或NH；n取值为0-6，优选为1、2、3、4；为取代或未取代的吡啶基、吡唑基、呋喃基、苯基，所述取代基为：羟基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基；为5-7元芳基或杂环基，所述的杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子，所述的芳基或杂环基可以被C1-C6烷氧基取代。本专利技术优选式I所述的衍生物及其盐：其中，R1为H、C1-C2烷氧基、卤素、氰基；R2为CN、CF3、取代或未取代的磺酰胺基、取代或未取代的甲酰胺基，所述取代基为C1-C4烷基、卤素取代的苯基；R3为H、OH、COOH、COOR、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、5-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子，R为C1-C4烷基；R4为H、C1-C4烷基；X为C或N原子；Y为O、CH2或NH；n取值为0-6、优选为1、2、3、4；为取代或未取代的吡啶基、吡唑基、呋喃基、苯基，所述取代基为：羟基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基；为哌啶基、吡唑基、咪唑基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基，所述取代基为：羟基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基。本专利技术优选式I所述的衍生物及其盐：其中，R1为H、C1-C2烷氧基、氟、氯、溴、氰基；R2为CN、CF3、取代或未取代的磺酰胺基、取代或未取代的甲酰胺基，所述取代基为氟取代的苯基、甲基；R3为OH、COOH、COOR、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、5-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子，R为C1-C4烷基；R4为H、C1-C4烷基；X为C或N原子；Y为O、CH2或NH；n取值为0-6，优选为1、2、3、4；为取代或未取代的吡啶基、吡唑基、呋喃基、苯基，所述取代基为：羟基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基；为哌啶基、吡唑基、咪唑基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基，所述取代基为：羟基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基。本专利技术优选式I所述的衍生物及其盐：其中，R1为H，甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、氰基；R2为CN、CF3、甲基或氟取代苯基取代的磺酰胺基；R3为OH、COOH、COOCH3、甲氧基、二甲氨基、二乙氨基、吗啉基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基、2-氧代吡啶基；R4为H、甲基、乙基；X为C或N原子；Y为O、CH2或NH；n取值为0-6，优选为1、2、3、4；为吡啶基、吡唑基、呋喃基、苯基；为哌啶基、吡唑基、咪唑基、甲氧基取代或未取代的苯基、甲氧基取代或未取代的吡啶基。具体地，本专利技术优选如下的衍生物及其盐：本专利技术提供的制备式I所述化合物的方法，包括如下步骤：1)使式II化合物与不同的芳氨类发生缩合反应，得到式III所示化合物；2)使式III所示化合物与式IV偶联，得到式I所示化合物R1、R2、R3、R4、X、n、如权利要求书所述。本专利技术还提供了一种药物组合物，包含所述的衍生物及其盐和药学上可接受的载体。本专利技术提供了4-芳氨基-6-芳杂环基-喹(唑)啉类衍生物，同时提供了该衍生物的制备方法，该方法合成步骤简便且易于操作。该类化合物具有很好的抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物领域，具有重要的实用价值和应用前景。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术进行说明，但本专利技术并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均为市售。实施例1N-(5-(4-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺(化合物1)步骤1)(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-氨的合成于50mL圆底烧瓶中，加入4-硝基吡唑1.13g(10mmol)，2-溴乙醇1.88g(15mmol)，无水碳酸钾2.76g(20mmol)，DMF50ml，50℃搅拌8小时，冷却，抽滤，之后将DMF浓缩，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，回收乙酸乙酯，得到目标化合物1.35g，收率86.0％。无须纯化，直接在钯碳条件下催化加氢，还原得到油状产物(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-氨。结构确证数据如下：ESI-MS:m/z128.1[M+H]+.步骤2)4-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹唑啉的合成于50mL圆底烧瓶中，加入(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-氨0.26g(2mmol)，4-氯-6-溴喹唑啉0.48g(2mmol)，异丙醇20ml，100℃搅拌4小时，冷却，析出白色固体，抽滤，干燥得4-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹唑啉0.55g，收率83％。结构确证数据如下：mp184-186℃.ESI-MS:m/z334.0[M+H]+.1HNMR(600MHz,DMSO)δ12.02(s,1H),9.23(s,1H),8.97(s,1H),8.39(s,1H),8.17(dd,J＝8.7,0.9Hz,1H),8.02(s,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),4.93(s,1H),4.21(t,J＝5.4Hz,2H),3.76(t,J＝5.4Hz,2H).步骤3)N-(5-(4-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：：

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：：其中，R1为H、C1-C6烷氧基、卤素、氰基，优选为H、C1-C2烷氧基、卤素、氰基；R2为H、CN、卤代C1-C6烷基、取代或未取代的磺酰胺基、取代或未取代的甲酰胺基，所述的取代基为C1-C6烷基、卤素取代的苯基；R3为H、OH、COOH、COOR、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、5-10元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子，R为C1-C6烷基；R4为H、C1-C6烷基，优选为H、C1-C4烷基；X为C或N原子；Y为O、CH2或NH；n取值为0-6，优选为1、2、3、4；为取代或未取代的吡啶基、吡唑基、呋喃基、苯基，所述取代基为：羟基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基；为5-7元芳基或杂环基，所述的杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子，所述的芳基或杂环基可以被C1-C6烷氧基取代。2.权利要求1所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：其中，R2为CN、CF3、取代或未取代的磺酰胺基、取代或未取代的甲酰胺基，所述取代基为C1-C4烷基、卤素取代的苯基，优选为氟取代的苯基或甲基。3.权利要求1-2任何一项所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：其中，R3为OH、COOH、COOR、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、5-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子，R为C...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁怀伟，宋宏锐，赵庆春，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21